ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΑΙΔΙΚΗΣ ΗΛΙΚΙΑΣ

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΑΙΔΙΚΗΣ ΗΛΙΚΙΑΣ – ΠΡΟΓΩΝΣΗ – ΠΡΟΛΗΨΗ – ΠΡΩΙΜΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΑΠΟ ΤΟ ΕΘΝΙΚΟ ΙΝΣΤΙΤΟΥΤΟ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΩΝ ΗΠΑ (NATIONAL CANCER INSTITUTE – NCI)

Το να έχεις καρκίνο φέρνει πολλές αλλαγές στη ζωή ενός παιδιού. Μπορείτε να βοηθήσετε το παιδί σας διατηρώντας τη ζωή του όσο το δυνατόν πιο φυσιολογική.

Πίστωση: iStock

Μια διάγνωση καρκίνου είναι ενοχλητική σε οποιαδήποτε ηλικία, αλλά ειδικά όταν ο ασθενής είναι παιδί. Είναι φυσικό να έχουμε πολλές ερωτήσεις, όπως, Ποιος πρέπει να αντιμετωπίζει το παιδί μου; Θα πάρει το παιδί μου καλά; Τι σημαίνει όλα αυτά για την οικογένειά μας; Δεν έχουν όλες οι ερωτήσεις απαντήσεις, αλλά οι πληροφορίες και οι πόροι σε αυτήν τη σελίδα αποτελούν αφετηρία για την κατανόηση των βασικών στοιχείων του παιδικού καρκίνου.

Τύποι καρκίνου στα παιδιά

Στις Ηνωμένες Πολιτείες το 2021, περίπου 10.500 νέες περιπτώσεις καρκίνου θα διαγνωστούν μεταξύ των παιδιών από τη γέννηση έως 14 ετών και περίπου 1.190 παιδιά αναμένεται να πεθάνουν από την ασθένεια. Αν και τα ποσοστά θανάτου από καρκίνο για αυτήν την ηλικιακή ομάδα έχουν μειωθεί κατά 65% από το 1970 έως το 2016, ο καρκίνος παραμένει η κύρια αιτία θανάτου από ασθένειες στα παιδιά. Οι πιο συνηθισμένοι τύποι καρκίνου που διαγιγνώσκονται σε παιδιά ηλικίας 0 έως 14 ετών είναι λευχαιμίες , εγκέφαλοι και άλλοι όγκοι του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) και λεμφώματα .

Τα Στοιχεία Stat Stat για τον Καρκίνο περιλαμβάνουν λεπτομερή στοιχεία για τον καρκίνο και τις τάσεις για συγκεκριμένους τύπους καρκίνου της παιδικής ηλικίας.

Θεραπεία του καρκίνου της παιδικής ηλικίας

Οι καρκίνοι των παιδιών δεν αντιμετωπίζονται πάντα σαν καρκίνοι ενηλίκων. Η παιδιατρική ογκολογία είναι μια ιατρική ειδικότητα που εστιάζεται στη φροντίδα των παιδιών με καρκίνο. Είναι σημαντικό να γνωρίζετε ότι αυτή η εμπειρία υπάρχει και ότι υπάρχουν αποτελεσματικές θεραπείες για πολλούς παιδικούς καρκίνους.

Θεραπείες θεραπείας για παιδιά με καρκίνο

Οι ειδικοί παιδιατρικής ογκολογίας και οι γονείς συζητούν αποφάσεις σχετικά με τη θεραπεία του παιδικού καρκίνου, παρενέργειες, κλινικές δοκιμές για παιδιά με καρκίνο και στρατηγικές για τη φροντίδα των παιδιών στο σπίτι.

Αποκτήστε πρόσβαση σε μια ηχητική έκδοση του βίντεοΈξοδος από την αποποίηση ευθυνών

Τύποι θεραπείας

Υπάρχουν πολλοί τύποι θεραπείας του καρκίνου. Οι τύποι θεραπείας που λαμβάνει ένα παιδί με καρκίνο θα εξαρτηθούν από τον τύπο του καρκίνου και πόσο προχωρημένος είναι. Οι κοινές θεραπείες περιλαμβάνουν: χειρουργική επέμβαση, χημειοθεραπεία, ακτινοθεραπεία, ανοσοθεραπεία και μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων. Μάθετε για αυτές και άλλες θεραπείες στην ενότητα Τύποι θεραπείας .

Οι πιο πρόσφατες πληροφορίες με ειδικές κριτικές

Οι περιλήψεις πληροφοριών για τον καρκίνο της παιδικής θεραπείας PDQ® του NCI εξηγούν τη διάγνωση, τη σταδιοποίηση και τις επιλογές θεραπείας για καρκίνο των παιδιών.

Η περίληψή μας σχετικά με τη γονιδιωματική του καρκίνου της παιδικής ηλικίας περιγράφει τις γονιδιωματικές μεταβολές που σχετίζονται με διαφορετικούς παιδιατρικούς καρκίνους και τη σημασία τους για τη θεραπεία και την πρόγνωση.

Κλινικές δοκιμές

NCI-COG Παιδιατρική ΑΓΩΝΑ

Αυτή η δοκιμή μελετά θεραπείες που στοχεύουν σε αλλοιώσεις όγκων σε παιδιά και εφήβους με προχωρημένο καρκίνο.

Πριν από οποιαδήποτε νέα θεραπεία μπορεί να διατεθεί ευρέως στους ασθενείς, πρέπει να μελετηθεί σε κλινικές δοκιμές (ερευνητικές μελέτες) και να βρεθεί ότι είναι ασφαλής και αποτελεσματική στη θεραπεία ασθενειών. Οι κλινικές δοκιμές για παιδιά και εφήβους με καρκίνο γενικά έχουν σχεδιαστεί για να συγκρίνουν πιθανώς καλύτερη θεραπεία με θεραπεία που είναι σήμερα αποδεκτή ως στάνταρ. Το μεγαλύτερο μέρος της προόδου που έχει σημειωθεί στον εντοπισμό θεραπευτικών θεραπειών για παιδικούς καρκίνους έχει επιτευχθεί μέσω κλινικών δοκιμών.

Οι πληροφορίες για τις κλινικές δοκιμές του ιστότοπού μας για ασθενείς και φροντιστές εξηγούν πώς λειτουργούν οι κλινικές δοκιμές. Ειδικοί πληροφόρησης που στελεχώνουν την Υπηρεσία Πληροφοριών για τον Καρκίνο του NCI μπορούν να απαντήσουν σε ερωτήσεις σχετικά με τη διαδικασία και να βοηθήσουν στον εντοπισμό των κλινικών δοκιμών σε εξέλιξη για παιδιά με καρκίνο.

Παρενέργειες θεραπείας

Τα παιδιά αντιμετωπίζουν μοναδικά προβλήματα κατά τη διάρκεια της θεραπείας τους για καρκίνο, μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας και ως επιζώντες του καρκίνου. Για παράδειγμα, μπορεί να λάβουν πιο έντονες θεραπείες, ο καρκίνος και οι θεραπείες του έχουν διαφορετικά αποτελέσματα για την ανάπτυξη σωμάτων από τα ενήλικα σώματα και μπορεί να ανταποκρίνονται διαφορετικά σε φάρμακα που ελέγχουν τα συμπτώματα σε ενήλικες. Για περισσότερες πληροφορίες, ανατρέξτε στη σύνοψη PDQ® Pediatric Supportive Care . Οι καθυστερημένες επιδράσεις της θεραπείας συζητούνται αργότερα σε αυτήν τη σελίδα στην ενότητα Survivorship.

Που αντιμετωπίζονται παιδιά με καρκίνο

Τα παιδιά που έχουν καρκίνο αντιμετωπίζονται συχνά σε παιδικό κέντρο καρκίνου, το οποίο είναι νοσοκομείο ή μονάδα νοσοκομείου που ειδικεύεται στη θεραπεία παιδιών με καρκίνο.

Οι γιατροί και άλλοι επαγγελματίες υγείας σε αυτά τα κέντρα διαθέτουν ειδική εκπαίδευση και εμπειρογνωμοσύνη για να παρέχουν πλήρη φροντίδα στα παιδιά. Οι ειδικοί σε παιδικό κέντρο καρκίνου είναι πιθανό να περιλαμβάνουν ιατρούς πρωτοβάθμιας περίθαλψης, παιδιατρικούς ογκολόγους / αιματολόγους, παιδιατρικούς χειρουργικούς ειδικούς, ογκολόγους ακτινοβολίας, ειδικούς αποκατάστασης, ειδικούς παιδιατρικών νοσοκόμων, κοινωνικούς λειτουργούς και ψυχολόγους. Σε αυτά τα κέντρα, διατίθενται κλινικές δοκιμές για τους περισσότερους τύπους καρκίνου που εμφανίζονται σε παιδιά και η ευκαιρία να συμμετάσχετε σε μια δοκιμή προσφέρεται σε πολλούς ασθενείς.

Τα νοσοκομεία που διαθέτουν ειδικούς στη θεραπεία παιδιών με καρκίνο είναι συνήθως μέλη ιδρύματα της Ογκολογικής Ομάδας Παιδιών που υποστηρίζεται από το NCI (COG)Έξοδος από την αποποίηση ευθυνών. Η COG είναι ο μεγαλύτερος οργανισμός στον κόσμο που διεξάγει κλινική έρευνα για τη βελτίωση της φροντίδας και της θεραπείας παιδιών με καρκίνο. Η Υπηρεσία Πληροφόρησης για τον Καρκίνο του NCI  μπορεί να βοηθήσει οικογένειες να βρουν νοσοκομεία που σχετίζονται με το COG.

Στο Κλινικό Κέντρο NIH στη Bethesda, Maryland, το τμήμα παιδιατρικής ογκολογίας του NCI φροντίζει παιδιά και νεαρούς ενήλικες με καρκίνο. Επαγγελματίες υγείας και επιστήμονες διεξάγουν μεταφραστική έρευνα που καλύπτει τη βασική επιστήμη σε κλινικές δοκιμές για να βελτιώσει τα αποτελέσματα για παιδιά και νεαρούς ενήλικες με σύνδρομο καρκίνου και γενετικής προδιάθεσης όγκου.

Αντιμετώπιση του καρκίνου

Η προσαρμογή στη διάγνωση του καρκίνου ενός παιδιού και η εύρεση τρόπων για να παραμείνετε δυνατοί είναι πρόκληση για όλους σε μια οικογένεια. Η σελίδα μας, Υποστήριξη για οικογένειες όταν ένα παιδί έχει καρκίνο , έχει συμβουλές για να μιλήσει με παιδιά για τον καρκίνο του και να τα προετοιμάσει για αλλαγές που μπορεί να βιώσουν. Περιλαμβάνονται επίσης τρόποι για να βοηθήσετε τους αδελφούς και τις αδελφές να αντιμετωπίσουν, τα βήματα που μπορούν να κάνουν οι γονείς όταν χρειάζονται υποστήριξη και συμβουλές για τη συνεργασία με την ομάδα υγειονομικής περίθαλψης. Διάφορες πτυχές αντιμετώπισης και υποστήριξης συζητούνται επίσης στη δημοσίευση Children with Cancer: Ένας οδηγός για τους γονείς .

Επιβίωση

Είναι σημαντικό για τους επιζώντες από καρκίνο της παιδικής ηλικίας να λάβουν φροντίδα παρακολούθησης για την παρακολούθηση της υγείας τους μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας. Όλοι οι επιζώντες θα πρέπει να έχουν μια περίληψη θεραπείας και ένα σχέδιο φροντίδας επιζώντων , όπως αναφέρεται στη σελίδα μας για την επιβίωση καρκίνου παιδικής ηλικίας . Αυτή η σελίδα περιέχει επίσης πληροφορίες για κλινικές που ειδικεύονται στην παροχή φροντίδας παρακολούθησης για άτομα που είχαν καρκίνο στην παιδική ηλικία.

Οι επιζώντες κάθε είδους καρκίνου μπορούν να αναπτύξουν προβλήματα υγείας μήνες ή χρόνια μετά τη θεραπεία του καρκίνου, γνωστά ως καθυστερημένες επιδράσεις, αλλά οι καθυστερημένες επιπτώσεις προκαλούν ιδιαίτερη ανησυχία για τους επιζώντες από καρκίνο στην παιδική ηλικία, επειδή η θεραπεία παιδιών μπορεί να οδηγήσει σε βαθιά, διαρκή σωματικά και συναισθηματικά αποτελέσματα. Οι καθυστερημένες επιδράσεις ποικίλλουν ανάλογα με τον τύπο του καρκίνου, την ηλικία του παιδιού, τον τύπο της θεραπείας και άλλους παράγοντες. Πληροφορίες σχετικά με τους τύπους καθυστερημένων επιδράσεων και τρόπους αντιμετώπισης αυτών μπορείτε να βρείτε στη σελίδα ” Φροντίδα για παιδικούς καρκίνους ” Η περίληψη PDQ® Late Effects of Treatment for Childhood Cancer περιέχει αναλυτικές πληροφορίες.

Η φροντίδα επιβίωσης και οι προσαρμογές που μπορούν να περάσουν τόσο οι γονείς όσο και τα παιδιά συζητούνται επίσης στην έκδοση  Children with Cancer: Ένας οδηγός για τους γονείς .

Αιτίες καρκίνου της παιδικής ηλικίας

Οι αιτίες των περισσότερων παιδικών καρκίνων δεν είναι γνωστές. Περίπου το 5% όλων των καρκίνων στα παιδιά προκαλούνται από μια κληρονομική μετάλλαξη (μια γενετική μετάλλαξη που μπορεί να μεταδοθεί από τους γονείς στα παιδιά τους).

Οι περισσότεροι καρκίνοι στα παιδιά, όπως και στους ενήλικες, πιστεύεται ότι αναπτύσσονται ως αποτέλεσμα μεταλλάξεων σε γονίδια που οδηγούν σε ανεξέλεγκτη κυτταρική ανάπτυξη και τελικά καρκίνο. Σε ενήλικες, αυτές οι γονιδιακές μεταλλάξεις αντικατοπτρίζουν τις σωρευτικές επιδράσεις της γήρανσης και της μακροχρόνιας έκθεσης σε ουσίες που προκαλούν καρκίνο. Ωστόσο, ο εντοπισμός πιθανών περιβαλλοντικών αιτιών καρκίνου της παιδικής ηλικίας ήταν δύσκολος, εν μέρει επειδή ο καρκίνος στα παιδιά είναι σπάνιος και εν μέρει επειδή είναι δύσκολο να προσδιοριστεί σε τι παιδιά ενδέχεται να είχαν εκτεθεί νωρίς στην ανάπτυξή τους. Περισσότερες πληροφορίες σχετικά με πιθανές αιτίες καρκίνου στα παιδιά διατίθενται στο ενημερωτικό δελτίο, Καρκίνος σε παιδιά και εφήβους .

Ερευνα

Το NCI υποστηρίζει ένα ευρύ φάσμα ερευνών για την καλύτερη κατανόηση των αιτίων, της βιολογίας και των μορφών καρκίνου της παιδικής ηλικίας και για τον εντοπισμό των καλύτερων τρόπων αντιμετώπισης επιτυχώς παιδιών με καρκίνο. Στο πλαίσιο των κλινικών δοκιμών, οι ερευνητές θεραπεύουν και μαθαίνουν από νέους ασθενείς με καρκίνο. Οι ερευνητές παρακολουθούν επίσης τους επιζώντες από καρκίνο στην παιδική ηλικία για να μάθουν για την υγεία και άλλα θέματα που ενδέχεται να αντιμετωπίσουν ως αποτέλεσμα της θεραπείας του καρκίνου. Για να μάθετε περισσότερα, ανατρέξτε στην Έρευνα παιδικών καρκίνων .

Γενικές πληροφορίες για τη γονιδιωματική του καρκίνου της παιδικής ηλικίας

Ερευνητικές ομάδες από όλο τον κόσμο έχουν σημειώσει αξιοσημείωτη πρόοδο την τελευταία δεκαετία στην αποσαφήνιση του γονιδιωματικού τοπίου των περισσότερων τύπων καρκίνου της παιδικής ηλικίας. Πριν από μια δεκαετία, ήταν δυνατόν να ελπίζουμε ότι τα στοχευόμενα ογκογόνα, όπως οι ενεργοποιημένες κινάσες τυροσίνης, θα μπορούσαν να εντοπιστούν σε υψηλό ποσοστό καρκίνου της παιδικής ηλικίας. Ωστόσο, είναι πλέον σαφές ότι το γονιδιωματικό τοπίο του καρκίνου της παιδικής ηλικίας είναι πολύ ποικίλο και σε πολλές περιπτώσεις διαφέρει ιδιαίτερα από αυτό των κοινών καρκίνων ενηλίκων.

Υπάρχουν παραδείγματα γενωμικών βλαβών που έχουν δώσει άμεση θεραπευτική κατεύθυνση, συμπεριλαμβανομένων των εξής:

• Γονίδια σύντηξης NPM-ALK που σχετίζονται με περιπτώσεις αναπλαστικών λεμφωμάτων μεγάλων κυττάρων.
• Μεταλλάξεις σημείου ALK που σχετίζονται με ένα υποσύνολο περιπτώσεων νευροβλαστώματος.
• BRAF και άλλες γενωμικές αλλοιώσεις κινάσης που σχετίζονται με υποσύνολα περιστατικών παιδιατρικού γλοιώματος.
• Μεταλλάξεις μονοπατιού σκαντζόχοιρου που σχετίζονται με ένα υποσύνολο περιπτώσεων μυελοβλαστώματος.
• Τα γονίδια της οικογένειας ABL ενεργοποιούνται με μετατόπιση σε ένα υποσύνολο περιπτώσεων οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας (ΟΛΛ).

Για ορισμένους καρκίνους, τα γονιδιωματικά ευρήματα ήταν πολύ διαφωτιστικά στην ταυτοποίηση των γενετικά καθορισμένων υποομάδων ασθενών εντός ιστολογιών που έχουν διακριτά βιολογικά χαρακτηριστικά και διακριτικά κλινικά χαρακτηριστικά (ιδιαίτερα όσον αφορά την πρόγνωση). Σε ορισμένες περιπτώσεις, η ταυτοποίηση αυτών των υποτύπων είχε ως αποτέλεσμα την έγκαιρη κλινική μετάφραση, όπως φαίνεται από την υποομάδα WNT του medulloblastoma. Λόγω του εξαιρετικού αποτελέσματός της, η υποομάδα WNT θα μελετηθεί χωριστά σε μελλοντικές κλινικές δοκιμές μεσοβλαστώματος, έτσι ώστε οι μειώσεις στη θεραπεία να μπορούν να αξιολογηθούν με στόχο τη διατήρηση ευνοϊκού αποτελέσματος, ενώ ταυτόχρονα μειώνει τη μακροχρόνια νοσηρότητα. Ωστόσο, η προγνωστική σημασία των επαναλαμβανόμενων γονιδιωματικών αλλοιώσεων για ορισμένους άλλους καρκίνους δεν έχει ακόμη καθοριστεί.

Ένα βασικό εύρημα από τις γονιδιωματικές μελέτες είναι ο βαθμός στον οποίο τα μοριακά χαρακτηριστικά των παιδικών καρκίνων συσχετίζονται με τον ιστό προέλευσής τους. Όπως με τους περισσότερους καρκίνους ενηλίκων, οι μεταλλάξεις στους καρκίνους της παιδικής ηλικίας δεν προκύπτουν τυχαία, αλλά συνδέονται σε συγκεκριμένους αστερισμούς με κατηγορίες ασθενειών. Μερικά παραδείγματα περιλαμβάνουν τα ακόλουθα:

• Η παρουσία μεταλλάξεων H3.3 και H3.1 K27M σχεδόν αποκλειστικά μεταξύ παιδιατρικών γλοιωμάτων υψηλής ποιότητας μεσαίας γραμμής.
• Η απώλεια του SMARCB1 σε ραβδοειδείς όγκους.
• Η παρουσία των RELA μετατοπίσεις στην υπερσκηνιδιακές επενδυμώματα.
• Η παρουσία συγκεκριμένων πρωτεϊνών σύντηξης σε διαφορετικά παιδιατρικά σαρκώματα.

Ένα άλλο θέμα σε πολλούς παιδικούς καρκίνους είναι η συμβολή μεταλλάξεων γονιδίων που εμπλέκονται στην φυσιολογική ανάπτυξη του ιστού προέλευσης του καρκίνου και η συμβολή γονιδίων που εμπλέκονται στην επιγενετική ρύθμιση.

Οι διαρθρωτικές παραλλαγές παίζουν σημαντικό ρόλο σε πολλούς καρκίνους παιδικής ηλικίας. Οι μετατοπίσεις που οδηγούν σε γονίδια ογκογονικής σύντηξης ή υπερέκφραση ογκογόνων παίζουν κεντρικό ρόλο, ιδιαίτερα για τις λευχαιμίες και τα σαρκώματα. Ωστόσο, για άλλους καρκίνους παιδικής ηλικίας που χαρακτηρίζονται κυρίως από διαρθρωτικές παραλλαγές, δεν παράγονται λειτουργικά γονίδια σύντηξης. Μηχανισμοί με τους οποίους αυτές οι επαναλαμβανόμενες δομικές παραλλαγές έχουν ογκογονικά αποτελέσματα έχουν αναγνωριστεί για το οστεοσάρκωμα (μετατοπίσεις που περιορίζονται στο πρώτο ιντρόνιο του TP53 ) και το μυελόβλαστωμα (δομικές παραλλαγές αλληλουχίες κωδικοποίησης GFI1 ή GFI1B που γειτνιάζουν με ενεργά στοιχεία ενισχυτή που οδηγούν σε μεταγραφική ενεργοποίηση [ εισβολή ενισχυτή ]) . [ 1 ,2 ] Ωστόσο, πρέπει να διευκρινιστούν οι ογκογόνοι μηχανισμοί δράσης για επαναλαμβανόμενες διαρθρωτικές παραλλαγές άλλων παιδικών καρκίνων (π.χ., οι τμηματικές χρωμοσωμικές μεταβολές στο νευροβλάστωμα).

Η κατανόηση της συμβολής των μεταλλάξεων της βλαστικής σειράς στην αιτιολογία του καρκίνου της παιδικής ηλικίας εξελίσσεται με την εφαρμογή της αλληλουχίας ολόκληρου του γονιδιώματος και του εξώματος σε ομάδες παιδιών με καρκίνο. Οι εκτιμήσεις για τα ποσοστά των παθογόνων μεταλλάξεων βλαστικής σειράς που πλησιάζει το 10% έχουν προκύψει από μελέτες εφαρμογής αυτών των μεθόδων προσδιορισμού αλληλουχίας με ομάδες του καρκίνου της παιδικής ηλικίας [. 3 – 5 ] Σε ορισμένες περιπτώσεις, οι παθογόνοι μεταλλάξεις βλαστικής σειράς είναι σαφώς ανταποδοτικού με τον καρκίνο του ασθενούς (π.χ., TP53 μεταλλάξεις που προκύπτουν σε το πλαίσιο του συνδρόμου Li-Fraumeni), ενώ σε άλλες περιπτώσεις η συμβολή της μετάλλαξης της βλαστικής σειράς στον καρκίνο του ασθενούς είναι λιγότερο σαφής (π.χ., μεταλλάξεις σε γονίδια προδιάθεσης καρκίνου ενηλίκων όπως BRCA1 και BRCA2που έχουν απροσδιόριστη ρόλο στην προδιάθεση καρκίνου παιδικής ηλικίας). [ 4 , 5 ] Η συχνότητα της βλαστικής σειράς μεταλλάξεων διαφέρει ανάλογα με τον τύπο του όγκου (π.χ., χαμηλότερη για νευροβλάστωμα και υψηλότερα για το οστεοσάρκωμα), [ 5 ] και πολλά από τα διαπιστωμένα βλαστικής σειράς μεταλλάξεων χωρέσει σε γνωστές σύνδρομα προδιάθεσης (π.χ. DICER1 για πλευροπνευμονικό βλάστωμα, SMARCB1 και SMARCA4 για ραβδοειδές όγκο και καρκίνο ωοθηκών μικρών κυττάρων, TP53 για καρκίνωμα αδρενοκορτικού και καρκίνο του συνδρόμου Li-Fraumeni, RB1 για ρετινοβλάστωμα κ.λπ.). Η συμβολή της βλαστικής σειράς στην ανάπτυξη συγκεκριμένων καρκίνων συζητείται στις ειδικές για τη νόσο ενότητες που ακολουθούν.

Κάθε ενότητα αυτού του εγγράφου έχει ως στόχο να παρέχει στους αναγνώστες μια σύντομη περίληψη των τρεχουσών γνώσεων σχετικά με το γονιδιωματικό τοπίο συγκεκριμένων παιδικών καρκίνων, μια κατανόηση που είναι κρίσιμη κατά την εξέταση του τρόπου εφαρμογής εννοιών ιατρικής ακριβείας σε παιδικούς καρκίνους.

Οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (ΟΛΑ)

Γονιδιωματική της παιδικής ΟΛΩΝ

Η γονιδιωματική της παιδικής ΟΛΛ έχει διερευνηθεί εκτενώς και πολλοί διακριτικοί υπότυποι έχουν καθοριστεί με βάση κυτταρογενετικούς και μοριακούς χαρακτηρισμούς, καθένας με το δικό του σχέδιο κλινικών και προγνωστικών χαρακτηριστικών. [ 1 ] Το Σχήμα 1 απεικονίζει την κατανομή ΟΛΩΝ των περιπτώσεων από κυτταρογενετικά. / μοριακός υποτύπος. [ 1 ]

ΜΕΓΕΘΥΝΣΗΣχήμα 1. Υποκατάταξη της παιδικής ΟΛΩΝ. Οι μπλε σφήνες αναφέρονται στο B-πρόγονο ALL, το κίτρινο έως το πρόσφατα αναγνωρισμένο υπότυπο του B-ALL, και το κόκκινο σφήνες στο T-lineage ALL. Ανατυπώθηκε από σεμινάρια αιματολογίαςΈξοδος από την αποποίηση ευθυνών, Τόμος 50, Charles G. Mullighan, Genomic Characterization of Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia, Pages 314–324, Copyright (2013), με άδεια από τον Elsevier.

B-ALL κυτταρογενετική / γονιδιωματική

Το γονιδιωματικό τοπίο του B-ALL χαρακτηρίζεται από μια σειρά γονιδιωματικών αλλοιώσεων που διαταράσσουν την φυσιολογική ανάπτυξη των Β-κυττάρων και, σε ορισμένες περιπτώσεις, από μεταλλάξεις σε γονίδια που παρέχουν σήμα πολλαπλασιασμού (π.χ. ενεργοποίηση μεταλλάξεων στα γονίδια οικογένειας RAS ή μεταλλάξεις / μετατοπίσεις που οδηγεί σε σηματοδότηση μονοπατιού κινάσης). Γονιδιωματικό μεταβολές που οδηγούν σε απόφραξη της ανάπτυξης Β-κυττάρων περιλαμβάνουν μετατοπίσεις (π.χ., TCF3-ΡΒΧ1 και ETV6-RUNX1 ), σημειακές μεταλλάξεις (π.χ., IKZF1 και PAX5 ), και ενδογονιδιακή / διαγονιδιακές εξαλείψεις (π.χ., IKZF1 , PAX5 , EBF , και ERG [ 2 ].

Οι γονιδιωματικές μεταβολές στο B-ALL τείνουν να μην συμβαίνουν τυχαία, αλλά μάλλον να συσσωρεύονται εντός υποτύπων που μπορούν να οριοθετηθούν από βιολογικά χαρακτηριστικά όπως τα προφίλ έκφρασης γονιδίων τους. Περιπτώσεις με επαναλαμβανόμενες χρωμοσωμικές μετατοπίσεις (π.χ. TCF3-PBX1 , ETV6-RUNX1 και KMT2A [ MLL ] -Rarranged ALL) έχουν ξεχωριστά βιολογικά χαρακτηριστικά και επεξηγούν αυτό το σημείο, όπως και τα παρακάτω παραδείγματα συγκεκριμένων γονιδιωματικών αλλαγών σε διακριτικούς βιολογικούς υποτύπους:

• Οι διαγραφές και οι μεταλλάξεις του IKZF1 παρατηρούνται συχνότερα σε περιπτώσεις θετικών χρωμοσωμάτων Philadelphia (Ph) (Ph +) ALL και Ph-like ( BCR-ABL1 ) ALL. [ 3 , 4 ]
• Οι ενδογενείς εξαλείψεις ERG συμβαίνουν εντός ενός διακριτικού υποτύπου που χαρακτηρίζεται από αναδιατάξεις γονιδίων που περιλαμβάνουν DUX4 . [ 5 , 6 ]
• Οι μεταλλάξεις TP53 , συχνά βλαστική γραμμή, εμφανίζονται σε υψηλή συχνότητα σε ασθενείς με χαμηλό υποδιπλοειδές ALL με 32 έως 39 χρωμοσώματα. [ 7 ] Οι μεταλλάξεις TP53 δεν είναι συχνές σε άλλους ασθενείς με B-ALL.

Η ενεργοποίηση σημειακών μεταλλάξεων στα γονίδια κινάσης είναι ασυνήθιστη σε υψηλού κινδύνου B-ALL Τα γονίδια JAK είναι οι πρωτογενείς κινάσες που βρίσκονται μεταλλαγμένες. Αυτές οι μεταλλάξεις παρατηρούνται γενικά σε ασθενείς με Ph-like ALL που έχουν ανωμαλίες CRLF2 , αν και οι μεταλλάξεις JAK2 παρατηρούνται επίσης σε περίπου 15% των παιδιών με σύνδρομο Down ALL. [ 4 , 8 , 9 ] Αρκετά γονίδια κινάσης και γονίδια υποδοχέα κυτοκίνης ενεργοποιούνται με μετατοπίσεις, όπως περιγράφεται παρακάτω στη συζήτηση των Ph + ALL και Ph-like ALL. Οι μεταλλάξεις FLT3 συμβαίνουν σε μια μειοψηφία περιπτώσεων (περίπου 10%) υπερδιπλοειδούς ΟΛΛ και ΚΜΤ2Α- αναδιάταξης ΟΛΛ και είναι σπάνιες σε άλλους υποτύπους. [10 ]

Η κατανόηση της γονιδιωματικής του B-ALL κατά την υποτροπή είναι λιγότερο προχωρημένη από την κατανόηση ΟΛΩΝ της γενωμικής κατά τη διάγνωση. Η παιδική ηλικία ALL είναι συχνά πολυκλωνική κατά τη διάγνωση και υπό την επιλεκτική επίδραση της θεραπείας, μερικοί κλώνοι ενδέχεται να σβήσουν και να προκύψουν νέοι κλώνοι με διακριτικά γονιδιωματικά προφίλ. [ 11 ] Ιδιαίτερης σημασίας είναι οι νέες μεταλλάξεις που εμφανίζονται κατά την υποτροπή που μπορεί να επιλέγονται από συγκεκριμένα συστατικά της θεραπείας. Για παράδειγμα, οι μεταλλάξεις στο NT5C2 δεν εντοπίζονται κατά τη διάγνωση, ενώ συγκεκριμένες μεταλλάξεις στο NT5C2 παρατηρήθηκαν σε 7 από 44 (16%) και 9 από 20 (45%) περιπτώσεις B-ALL με πρόωρη υποτροπή που αξιολογήθηκαν για αυτή τη μετάλλαξη σε δύο μελέτες. [ 11 , 12 ] NT5C2Οι μεταλλάξεις είναι ασυνήθιστες σε ασθενείς με καθυστερημένη υποτροπή και φαίνεται ότι προκαλούν αντίσταση στη μερκαπτοπουρίνη (6-MP) και στη θειογουανίνη. [ 12 ] Ένα άλλο γονίδιο που βρίσκεται μεταλλαγμένο μόνο κατά την υποτροπή είναι το PRSP1 , ένα γονίδιο που εμπλέκεται στη βιοσύνθεση πουρίνης. [ 13 ] Οι μεταλλάξεις παρατηρήθηκαν στο 13,0% μιας κινεζικής κοόρτης και στο 2,7% μιας γερμανικής κοόρτης, και παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με υποτροπές κατά τη θεραπεία. Οι μεταλλάξεις PRSP1 που παρατηρούνται σε υποτροπιάζουσες περιπτώσεις προκαλούν αντίσταση στις θειοπουρίνες σε κυτταρικές σειρές λευχαιμίας. Οι μεταλλάξεις CREBBP εμπλουτίζονται επίσης κατά την υποτροπή και φαίνεται να σχετίζονται με αυξημένη αντίσταση στα γλυκοκορτικοειδή. [ 11 , 14] Με αυξημένη κατανόηση της γονιδιωματικής της υποτροπής, μπορεί να είναι δυνατή η προσαρμογή της θεραπείας εκ των προτέρων για την αποφυγή υποτροπής ή την ανίχνευση μεταλλάξεων που προκαλούν αντίσταση νωρίς και να παρέμβουμε πριν από μια ειλικρινή υποτροπή.

Ορισμένες επαναλαμβανόμενες χρωμοσωμικές ανωμαλίες έχουν αποδειχθεί ότι έχουν προγνωστική σημασία, ειδικά στο B-ALL. Ορισμένες χρωμοσωμικές μεταβολές σχετίζονται με ευνοϊκότερα αποτελέσματα, όπως η υψηλή υπερδιπλοειδία (51-65 χρωμοσώματα) και η σύντηξη ETV6-RUNX1 . Άλλες μεταβολές ιστορικά έχουν συσχετιστεί με μια φτωχή πρόγνωση, συμπεριλαμβανομένου του χρωμοσώματος Ph (t (9; 22) (q34; q11.2)), αναδιατάξεων του γονιδίου KMT2A , υποδιπλοειδίας και ενδοχρωμοσωμικής ενίσχυσης του γονιδίου AML1 (iAMP21). [ 15 ]

Αναγνωρίζοντας την κλινική σημασία πολλών από αυτές τις γονιδιωματικές αλλοιώσεις, η αναθεώρηση του 2016 της ταξινόμησης του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας των όγκων των αιματοποιητικών και λεμφοειδών ιστών παραθέτει τις ακόλουθες οντότητες για το B-ALL: [ 16 ]

• Β-λεμφοβλαστική λευχαιμία / λέμφωμα, που δεν ορίζεται διαφορετικά (NOS).
• Β-λεμφοβλαστική λευχαιμία / λέμφωμα με επαναλαμβανόμενες γενετικές ανωμαλίες.
• Β-λεμφοβλαστική λευχαιμία / λέμφωμα με t (9; 22) (q34.1; q11.2); BCR-ABL1 .
• Β-λεμφοβλαστική λευχαιμία / λέμφωμα με t (v; 11q23.3); Το KMT2A αναδιατάχθηκε.
• Β-λεμφοβλαστική λευχαιμία / λέμφωμα με t (12, 21) (p13.2, q22.1); ETV6-RUNX1 .
• Β-λεμφοβλαστική λευχαιμία / λέμφωμα με υπερδιπλοειδία.
• Β-λεμφοβλαστική λευχαιμία / λέμφωμα με υποδιπλοειδία.
• Β-λεμφοβλαστική λευχαιμία / λέμφωμα με t (5, 14) (q31.1, q32.3); IL3-IGH .
• Β-λεμφοβλαστική λευχαιμία / λέμφωμα με t (1; 19) (q23; p13.3); TCF3-PBX1 .
• Προσωρινή οντότητα: Β-λεμφοβλαστική λευχαιμία / λέμφωμα, τύπου BCR-ABL1 .
• Προσωρινή οντότητα: Β-λεμφοβλαστική λευχαιμία / λέμφωμα με iAMP21.

Αυτές και άλλες χρωμοσωμικές και γονιδιωματικές ανωμαλίες στην παιδική ηλικία ALL περιγράφονται παρακάτω.

1. Αριθμός χρωμοσώματος.
   • Υψηλή υπερδιπλοειδία (51-65 χρωμοσώματα).

Υψηλή υπερδιπλοειδία, που ορίζεται ως 51 έως 65 χρωμοσώματα ανά κύτταρο ή δείκτης DNA μεγαλύτερο από 1,16, εμφανίζεται στο 20% έως 25% των περιπτώσεων B-ALL, αλλά πολύ σπάνια σε περιπτώσεις T-ALL. [ 17 ] Η υπερδιπλοειδία μπορεί να αξιολογηθεί με μέτρηση του περιεχομένου DNA των κυττάρων (δείκτης DNA) ή με καρυότυπους. Σε περιπτώσεις με φυσιολογικό καρυότυπο ή όπου η τυπική κυτταρογενετική ανάλυση ήταν ανεπιτυχής, ο ενδιάμεσος υβριδισμός φθορισμού με ενδιάμεση φάση (FISH) μπορεί να ανιχνεύσει κρυφή υπερδιπλοειδία.

Υψηλή hyperdiploidy εμφανίζεται γενικά σε περιπτώσεις με κλινικά ευνοϊκή προγνωστικούς παράγοντες (ασθενείς ηλικίας 1 έως <10 ετών με χαμηλός αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων [WBC] count) και είναι ένας ανεξάρτητος ευνοϊκός προγνωστικός παράγοντας [. 17 – 19 ] Εντός της hyperdiploid εύρος των 51 έως 65 χρωμοσώματα, ασθενείς με υψηλότερο αριθμό στροφών (58–66) φάνηκε να έχουν καλύτερη πρόγνωση σε μία μελέτη. [ 19 ] Τα υπερδιπλοειδή λευχαιμικά κύτταρα είναι ιδιαίτερα ευαίσθητα σε απόπτωση και συσσωρεύουν υψηλότερα επίπεδα μεθοτρεξάτης και των ενεργών μεταβολιτών του πολυγλουταμικού, [ 20 ] που μπορεί να εξηγήσει το ευνοϊκό αποτέλεσμα που παρατηρείται συνήθως σε αυτές τις περιπτώσεις.

Ενώ το συνολικό αποτέλεσμα των ασθενών με υψηλή υπερδιπλοειδία θεωρείται ευνοϊκό, παράγοντες όπως η ηλικία, ο αριθμός WBC, συγκεκριμένα τρισώματα και η έγκαιρη ανταπόκριση στη θεραπεία έχουν αποδειχθεί ότι τροποποιούν την προγνωστική της σημασία. [ 21 , 22 ]

Οι ασθενείς με τρισώματα χρωμοσωμάτων 4, 10 και 17 (τριπλά τρισώματα) έχουν αποδειχθεί ότι έχουν ιδιαίτερα ευνοϊκό αποτέλεσμα, όπως αποδεικνύεται τόσο από τις αναλύσεις τόσο της ομάδας παιδιατρικής ογκολογίας (POG) όσο και της ομάδας καρκίνου των παιδιών του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου (NCI) ΟΛΑ. [ 23 ] Τα δεδομένα POG υποδηλώνουν ότι οι ασθενείς με τυπικό κίνδυνο NCI με τρισώματα 4 και 10, ανεξάρτητα από την κατάσταση του χρωμοσώματος 17, έχουν εξαιρετική πρόγνωση. [ 24 ]

Οι χρωμοσωμικές μετατοπίσεις μπορεί να παρατηρηθούν με υψηλή υπερδιπλοειδία, και σε αυτές τις περιπτώσεις, οι ασθενείς κατατάσσονται καταλληλότερα στον κίνδυνο βάσει της προγνωστικής σημασίας της μετατόπισης. Για παράδειγμα, σε μια μελέτη, το 8% των ασθενών με το χρωμόσωμα Ph (t (9; 22) (q34; q11.2)) είχαν επίσης υψηλή υπερδιπλοειδία, [ 25 ] και το αποτέλεσμα αυτών των ασθενών (που έλαβαν θεραπεία χωρίς αναστολείς της τυροσίνης κινάσης) ) ήταν κατώτερη από εκείνη που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με υψηλό υπερδιπλοειδές χωρίς Ph +.

Ορισμένοι ασθενείς με υπερδιπλοειδές ΟΛΛ μπορεί να έχουν υποδιπλοειδές κλώνο που έχει διπλασιαστεί (καλυμμένη υποδιπλοειδία). [ 26 ] Αυτές οι περιπτώσεις μπορεί να ερμηνευθούν με βάση το πρότυπο κέρδους και απώλειας συγκεκριμένων χρωμοσωμάτων (υπερδιπλοειδής με δύο και τέσσερα αντίγραφα χρωμοσωμάτων αντί για τρία αντίγραφα ). Αυτοί οι ασθενείς έχουν δυσμενές αποτέλεσμα, παρόμοιο με εκείνο με υποδιπλοειδία. [ 27 ]

Κοντά τριπλοϊδία (68-80 χρωμοσώματα) και κοντά tetraploidy (> 80 χρωμοσώματα) είναι πολύ λιγότερο κοινά και εμφανίζονται να είναι βιολογικά διακρίνεται από υψηλή hyperdiploidy. [ 28 ] Σε αντίθεση με υψηλή hyperdiploidy, ένα υψηλό ποσοστό του κοντά τετραπλοειδών περιπτώσεις λιμάνι ένα κρυπτικό ETV6-RUNX1 . σύντηξης [ 28 – 30 ]. Κοντά τριπλοειδίες και tetraploidy προηγουμένως πιστεύεται ότι σχετίζονται με μια δυσμενή πρόγνωση, αλλά αργότερα μελέτες δείχνουν ότι αυτό δεν μπορεί να είναι η περίπτωση [ 28 , 30 ]

Το γονιδιωματικό τοπίο του υπερδιπλοειδούς ALL χαρακτηρίζεται από μεταλλάξεις στα γονίδια της οδού κινάσης τυροσίνης υποδοχέα (RTK) / RAS σε περίπου το ήμισυ των περιπτώσεων. Τα γονίδια που κωδικοποιούν τροποποιητές ιστόνης υπάρχουν επίσης με επαναλαμβανόμενο τρόπο σε μια μειοψηφία περιπτώσεων. Η ανάλυση των προφίλ μετάλλαξης καταδεικνύει ότι τα χρωμοσωμικά κέρδη είναι πρώιμα συμβάντα στην παθογένεση του υπερδιπλοειδούς ALL. [ 31 ]

1. • Υποδιπλοειδία (<44 χρωμοσώματα).

Οι περιπτώσεις B-ALL με λιγότερους από τον κανονικό αριθμό χρωμοσωμάτων υποδιαιρέθηκαν με διάφορους τρόπους, με μία αναφορά να διαστρωματοποιείται βάσει του αριθμού των τροπικών χρωμοσωμάτων στις ακόλουθες τέσσερις ομάδες: [ 27 ]

1. • • Πλησίον απλοειδές: 24 έως 29 χρωμοσώματα (n = 46).
     • Χαμηλό υποδιπλοειδές: 33 έως 39 χρωμοσώματα (n = 26).
     • Υψηλό υποδιπλοειδές: 40 έως 43 χρωμοσώματα (n = 13).
     • Κοντά-διπλοειδές: 44 χρωμοσώματα (n = 54).

Οι περισσότεροι ασθενείς με υποδιπλοειδία βρίσκονται στις σχεδόν απλοειδείς και χαμηλές υποδιπλοειδείς ομάδες και και οι δύο αυτές ομάδες έχουν αυξημένο κίνδυνο αποτυχίας της θεραπείας σε σύγκριση με τις περιπτώσεις μη υποδιποειδών. [ 27 , 32 ] Ασθενείς με λιγότερα από 44 χρωμοσώματα έχουν χειρότερο αποτέλεσμα από ό, τι ασθενείς με 44 ή 45 χρωμοσώματα στα λευχαιμικά τους κύτταρα. [ 27 ] Ορισμένες μελέτες έχουν δείξει ότι οι ασθενείς με υψηλή ελάχιστη υπολειμματική νόσο (MRD) (≥0,01%) μετά την επαγωγή έχουν πολύ άσχημα, με 5ετή επιβίωση χωρίς συμβάντα ( Τα ποσοστά EFS) κυμαίνονται από 25% έως 47%. Αν και οι υποδιπλοειδείς ασθενείς με χαμηλό MRD μετά την επαγωγή έχουν καλύτερη απόδοση (5-ετή EFS, 64% -75%), τα αποτελέσματά τους είναι ακόμα κατώτερα από τα περισσότερα παιδιά με άλλους τύπους ΟΛΛ. [ 33 – 35 ]

Οι επαναλαμβανόμενες γονιδιωματικές μεταβολές του σχεδόν απλοειδούς και του χαμηλού υποδιπλοειδούς ΟΛΛ φαίνεται να είναι διακριτές μεταξύ τους και από άλλους τύπους ΟΛΛ. [ 7 ] Σε σχεδόν απλοειδές ΟΛΛ, οι μεταβολές που στοχεύουν τη σηματοδότηση RTK, τη σηματοδότηση RAS και το IKZF3 είναι συχνές. [ 36 ] Σε χαμηλό υποδιπλοειδές ALL, οι γενετικές αλλοιώσεις που περιλαμβάνουν TP53 , RB1 και IKZF2 είναι συχνές. Είναι σημαντικό ότι οι μεταβολές του TP53 που παρατηρούνται σε χαμηλά υποδιπλοειδή ALL υπάρχουν επίσης σε μη όγκους κύτταρα σε περίπου 40% των περιπτώσεων, υποδηλώνοντας ότι αυτές οι μεταλλάξεις είναι μικροβιακή γραμμή και ότι το χαμηλό υποδιπλοειδές ALL αντιπροσωπεύει, σε ορισμένες περιπτώσεις, μια εκδήλωση του συνδρόμου Li-Fraumeni. [ 7] Περίπου δύο τρίτα των ασθενών με ALL και βλαστικής σειράς παθογόνων ΤΡ53 παραλλαγές έχουν υποδιπλοειδή ALL. [ 37 ]

1. Χρωμοσωμικές μετατοπίσεις και κέρδη / διαγραφές χρωμοσωμικών τμημάτων.
   • t (12, 21) (σελ. 13.2; q22.1); ETV6-RUNX1 (παλαιότερα γνωστό ως TEL-AML1).

Η σύντηξη του γονιδίου ETV6 στο χρωμόσωμα 12 στο γονίδιο RUNX1 στο χρωμόσωμα 21 υπάρχει στο 20% έως 25% των περιπτώσεων B-ALL αλλά σπάνια παρατηρείται στο T-ALL. [ 29 ] Το t (12, 21) (σελ ? q22) παράγει ένα κρυπτικό μετάθεσης που ανιχνεύεται με μεθόδους όπως FISH, αντί για τα συμβατικά κυτταρογενετικής, και αυτό συμβαίνει συνηθέστερα σε παιδιά ηλικίας 2 έως 9 ετών [. 38 , 39 ] Ισπανόφωνος παιδιά με ΟΛΛ έχουν μια χαμηλότερη επίπτωση t ( 12, 21) (σελ. 13; q22) από ό, τι τα λευκά παιδιά. [ 40 ]

Οι αναφορές δείχνουν γενικά ευνοϊκό EFS και συνολική επιβίωση (OS) σε παιδιά με σύντηξη ETV6-RUNX1 . Ωστόσο, ο προγνωστικός αντίκτυπος αυτού του γενετικού χαρακτηριστικού τροποποιείται από τους ακόλουθους παράγοντες: [ 41 – 45 ]

1. • • Πρώιμη ανταπόκριση στη θεραπεία.
     • Κατηγορία κινδύνου NCI (αριθμός ηλικίας και WBC κατά τη διάγνωση).
     • Θεραπευτικό σχήμα.

Σε μια μελέτη για τη θεραπεία νεοδιαγνωσμένων παιδιών με ΟΛΛ, η πολυπαραγοντική ανάλυση των προγνωστικών παραγόντων διαπίστωσε ότι η ηλικία και τα λευκοκύτταρα, αλλά όχι το ETV6-RUNX1 , ήταν ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες. [ 41 ] Δεν φαίνεται ότι η παρουσία δευτερογενών κυτταρογενετικών ανωμαλιών , όπως η διαγραφή ETV6 (12p) ή CDKN2A / B (9p), επηρεάζει την έκβαση των ασθενών με τη σύντηξη ETV6-RUNX1 . [ 45 , 46 ]

Υπάρχει υψηλότερη συχνότητα καθυστερημένων υποτροπών σε ασθενείς με συντήξεις ETV6-RUNX1 σε σύγκριση με άλλους υποτροπιάζοντες ασθενείς B-ALL. [ 41 , 47 ] Οι ασθενείς με σύντηξη ETV6-RUNX1 που υποτροπιάζουν φαίνεται να έχουν καλύτερο αποτέλεσμα από άλλους ασθενείς υποτροπής, [ 48 ] με μια ιδιαίτερα ευνοϊκή πρόγνωση για τους ασθενείς που υποτροπιάζουν περισσότερο από 36 μήνες από τη διάγνωση [. 49 ] Μερικοί υποτροπών σε ασθενείς με t (12? 21) (p13? q22) μπορεί να αντιπροσωπεύει ένα νέο ανεξάρτητο δεύτερο χτύπημα σε ένα επίμονο preleukemic κλώνο ( με την πρώτη επιτυχία να είναι η μετατόπιση ETV6-RUNX1 ). [ 50 , 51 ]

1. • t (9; 22) (q34.1; q11.2); BCR-ABL1 (Ph +).

Το Ph χρωμόσωμα t (9; 22) (q34.1; q11.2) υπάρχει σε περίπου 3% των παιδιών με ΟΛΛ και οδηγεί στην παραγωγή μιας πρωτεΐνης σύντηξης BCR-ABL1 με δραστικότητα κινάσης τυροσίνης (ανατρέξτε στο Σχήμα 2).

ΜΕΓΕΘΥΝΣΗΣχήμα 2. Το χρωμόσωμα της Φιλαδέλφειας είναι μια μετατόπιση μεταξύ του ογκογονιδίου ABL1 (στον μακρύ βραχίονα του χρωμοσώματος 9) και του γονιδίου BCR (στον μακρύ βραχίονα του χρωμοσώματος 22), με αποτέλεσμα το γονίδιο σύντηξης BCR-ABL1 . Το BCR-ABL1 κωδικοποιεί μια ογκογονική πρωτεΐνη με δραστικότητα τυροσίνης κινάσης.

Αυτός ο υποτύπος του ALL είναι πιο συχνός σε μεγαλύτερα παιδιά με B-ALL και υψηλό αριθμό WBC, με την επίπτωση του t (9, 22) (q34.1; q11.2) να αυξάνεται σε περίπου 25% σε νεαρούς ενήλικες με ALL.

Ιστορικά, το Ph χρωμόσωμα t (9; 22) (q34.1; q11.2) συσχετίστηκε με μια εξαιρετικά κακή πρόγνωση (ειδικά σε εκείνους που παρουσίασαν υψηλό αριθμό WBC ή είχαν αργή πρώιμη απόκριση στην αρχική θεραπεία) και Η παρουσία του είχε θεωρηθεί ένδειξη για αλλογενή μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων (HSCT) σε ασθενείς σε πρώτη ύφεση. [ 25 , 52 – 54 ] Οι αναστολείς της κινάσης τυροσίνης BCR-ABL1, όπως το μεσυλικό imatinib, είναι αποτελεσματικοί σε ασθενείς με Ph + ALL [ 55]] Μια μελέτη της Ογκολογικής Ομάδας για τα Παιδιά (COG), η οποία χρησιμοποίησε εντατική χημειοθεραπεία και ταυτόχρονο μεσυλικό imatinib χορηγούμενη καθημερινά, έδειξε ποσοστό 5 ετών EFS 70% (± 12%), που ήταν ανώτερο από το ποσοστό EFS των ιστορικών μαρτύρων την εποχή του αναστολέα της προ-τυροσίνης κινάσης (μεσυλικό imatinib). [ 56 , 57 ]

1. • t (v; 11q23.3); Αναδιάταξη του KMT2A.

Οι αναδιατάξεις που εμπλέκουν το γονίδιο KMT2A εμφανίζονται σε περίπου 5% των περιπτώσεων ΟΛΛ της παιδικής ηλικίας συνολικά, αλλά σε έως και 80% των βρεφών με ΟΛΛ. Αυτές οι αναδιατάξεις που συνδέονται γενικά με αυξημένο κίνδυνο αποτυχίας της θεραπείας [. 58 – 61 ] Η t (4? 11) (q21? Q23) είναι η πλέον κοινή μετάθεση που αφορούν την KMT2A γονιδίου σε παιδιά με ΟΛΛ και εμφανίζεται σε περίπου 1% έως 2% της παιδικής ηλικίας ALL. [ 59 , 62 ]

Οι ασθενείς με t (4, 11) (q21; q23) είναι συνήθως βρέφη με υψηλό αριθμό WBC. Είναι πιθανότερο από άλλα παιδιά με ΟΛΛ να έχουν νόσο του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) και να έχουν κακή ανταπόκριση στην αρχική θεραπεία. [ 63 ] Ενώ τόσο τα βρέφη όσο και οι ενήλικες με το t (4; 11) (q21; q23) είναι σε υψηλό κίνδυνο αποτυχίας της θεραπείας, τα παιδιά με t (4; 11) (q21; q23) φαίνεται να έχουν καλύτερη έκβαση από τα βρέφη ή τους ενήλικες. [ 58 , 59 ] Ανεξάρτητα από τον τύπο της αναδιάταξης του γονιδίου KMT2A , βρέφη με λευχαιμία κύτταρα που έχουν αναδιατάξεις γονιδίων KMT2A έχουν χειρότερο αποτέλεσμα θεραπείας από τους ηλικιωμένους ασθενείς των οποίων τα κύτταρα λευχαιμίας έχουν αναδιάταξη γονιδίου KMT2A . [ 58 ,59 ]

Αλληλούχιση ολόκληρου-γονιδιώματος έχει διαπιστώσει ότι περιπτώσεις βρεφών ALL με KMT2A γονιδιακές αναδιατάξεις έχουν μερικές πρόσθετες γονιδιωματικό αλλοιώσεις, κανένα από τα οποία έχουν σαφείς κλινική σημασία. [ 10 ] Η διαγραφή της KMT2A γονιδίου δεν έχει συσχετισθεί με δυσμενή πρόγνωση. [ 64 ]

Ενδιαφέρον, το t (11; 19) (q23; p13.3) που περιλαμβάνει KMT2A και MLLT1 / ENL εμφανίζεται σε περίπου 1% όλων των περιπτώσεων και εμφανίζεται τόσο στην πρώιμη γενεαλογία Β όσο και στο T-ALL. [ 65 ] Αποτέλεσμα για βρέφη με το t (11, 19) είναι φτωχό, αλλά το αποτέλεσμα φαίνεται σχετικά ευνοϊκό σε μεγαλύτερα παιδιά με T-ALL και t (11, 19). [ 65 ]

1. • t (1; 19) (q23; σελ. 13,3); TCF3-PBX1 και t (17; 19) (q22; p13); TCF3-HLF .

Το t (1? 19) συμβαίνει σε περίπου 5% της παιδικής ηλικίας περιπτώσεων ALL και περιλαμβάνει σύντηξη του TCF3 γονίδιο στο χρωμόσωμα 19 στην ΡΒΧ1 γονίδιο επί του χρωμοσώματος 1. [ 66 , 67 ] Το t (1? 19) μπορεί να λάβει χώρα είτε ως μια ισοζυγισμένη μετάθεση ή ως μη-ισοζυγισμένη μετάθεση και είναι ο πρωταρχικός επαναλαμβανόμενη γονιδιωματική μεταβολή της ανοσοφαινότυπο προ-Β-ALL (κυτταροπλασματική θετική ανοσοσφαιρίνη). [ 68 ] Μαύρο παιδιά είναι σχετικά πιο πιθανό από το λευκό παιδιά να έχουν προ-Β-ALL με το t (1; 19). [ 69 ]

Το t (1; 19) είχε συσχετιστεί με κατώτερο αποτέλεσμα στο πλαίσιο της θεραπείας με αντιμεταβολίτη [ 70 ], αλλά η δυσμενής προγνωστική σημασία αναιρέθηκε σε μεγάλο βαθμό από πιο επιθετικές θεραπείες πολλαπλών αντιδραστηρίων. [ 67 , 71 ] Ωστόσο, σε μια δοκιμή που πραγματοποιήθηκε από το St. Jude Children’s Research Hospital (SJCRH) στο οποίο όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία χωρίς κρανιακή ακτινοβολία, οι ασθενείς με t (1, 19) είχαν συνολικό αποτέλεσμα συγκρίσιμο με τα παιδιά που δεν είχαν αυτή τη μετατόπιση, με υψηλότερο κίνδυνο υποτροπής του ΚΝΣ και χαμηλότερο ποσοστό υποτροπής του μυελού των οστών, γεγονός που υποδηλώνει ότι ενδέχεται να χρειαστεί πιο εντατική θεραπεία στο ΚΝΣ για αυτούς τους ασθενείς. [ 72 , 73 ]

Το t (17, 19) που οδηγεί στη σύντηξη TCF3-HLF εμφανίζεται σε λιγότερο από το 1% των παιδιατρικών ΟΛΩΝ περιπτώσεων. ΟΛΑ με τη σύντηξη TCF3-HLF σχετίζεται με τη διάδοση της ενδοαγγειακής πήξης και την υπερασβεστιαιμία κατά τη διάγνωση. Το αποτέλεσμα είναι πολύ χαμηλό για τα παιδιά με το t (17, 19), με μια βιβλιογραφική ανασκόπηση να σημειώνει τη θνησιμότητα για 20 από τις 21 περιπτώσεις. [ 74 ] Εκτός από την σύντηξη TCF3-HLF , το γονιδιωματικό τοπίο αυτού του ALL subtype χαρακτηρίστηκε διαγραφές σε γονίδια που εμπλέκονται στην ανάπτυξη των Β-κυττάρων ( PAX5 , BTG1 , και VPREB1 ) και από μεταλλάξεις σε γονίδια οδού RAS ( NRAS , KRAS , και PTPN11 ). [68 ]

1. • DUX4 – αναδιάταξη ΟΛΩΝ με συχνές διαγραφές ERG .

Περίπου το 5% του τυπικού κινδύνου και το 10% των υψηλού κινδύνου παιδιατρικών ασθενών B-ALL έχουν αναδιάταξη με DUX4 που οδηγεί στην υπερέκφρασή του. [ 5 , 6 ] Η συχνότητα σε μεγαλύτερους εφήβους (ηλικίας> 15 ετών) είναι περίπου 10% . Η πιο συνηθισμένη αναδιάταξη παράγει συντήξεις IGH-DUX4 , ενώ παρατηρήθηκαν επίσης συντήξεις ERG-DUX4 . [ 75 ] Οι αναδιαταγμένες περιπτώσεις DUX4 δείχνουν ένα διακριτικό μοτίβο έκφρασης γονιδίου που αρχικά αναγνωρίστηκε ότι σχετίζεται με εστιακές εξαλείψεις στο ERG , [ 75 – 78 ] και το ήμισυ έως περισσότερα από τα δύο τρίτα αυτών των περιπτώσεων έχουν εστιακές ενδογενείς διαγραφέςERG που δεν παρατηρούνται σε άλλους ΟΛΟΥΣ υποτύπους. [ 5 , 75 ] Οι διαγραφές ERG φαίνεται συχνά να είναι κλωνικές, αλλά χρησιμοποιώντας ευαίσθητη μεθοδολογία ανίχνευσης, φαίνεται ότι οι περισσότερες περιπτώσεις είναι πολυκλωνικές. [ 75 ] Οι αλλαγές IKZF1 παρατηρούνται σε 20% έως 40% από DUX4 – αναδιάταξη ΟΛΩΝ. [ 5 , 6 ]

Η διαγραφή ERG σημαίνει εξαιρετική πρόγνωση, με ρυθμούς λειτουργικού συστήματος άνω του 90%. ακόμη και όταν η IZKF1 διαγραφή είναι παρούσα, πρόγνωση παραμένει εξαιρετικά ευνοϊκές [. 76 – 78 ] Ενώ DUX4 -rearranged ALL έχει μια συνολική ευνοϊκή πρόγνωση, υπάρχει αβεβαιότητα ως προς το εάν αυτό ισχύει τόσο για ERG -deleted και ERG -intact περιπτώσεις. Σε μια μελέτη 50 ασθενών με ΟΛΟ με αναδιάταξη του DUX4 , οι ασθενείς με διαγραφή ERG που ανιχνεύθηκαν με αλυσιδωτή αντίδραση γονιδιωματικής πολυμεράσης (PCR) (n = 33) είχαν ένα πιο ευνοϊκό ποσοστό EFS περίπου 90% από ό, τι οι ασθενείς με άθικτο ERG (n = 17) ), με ποσοστό EFS περίπου 70%.

1. • MEF2D – αναδιάταξη όλων.

Γονιδιακές συντήξεις που περιλαμβάνουν MEF2D , έναν παράγοντα μεταγραφής που εκφράζεται κατά την ανάπτυξη Β-κυττάρων, παρατηρούνται σε περίπου 4% των παιδικών περιπτώσεων ΟΛΕΣ. [ 79 , 80 ] Αν και μπορεί να εμφανιστούν πολλαπλοί σύντροφοι σύντηξης, οι περισσότερες περιπτώσεις περιλαμβάνουν BCL9 , το οποίο βρίσκεται στο χρωμόσωμα 1q21, όπως και το MEF2D . [ 79 , 81 ] Η διάμεση διαγραφή που παράγει τη σύντηξη MEF2D-BCL9 είναι πολύ μικρή για να ανιχνευθεί με συμβατικές κυτταρογενετικές μεθόδους. Θήκες με MEF2D συγχωνεύσεις γονιδίων δείχνουν ένα διακριτικό προφίλ γονιδιακής έκφρασης, εκτός από σπάνιες περιπτώσεις με MEF2D-CSFR1 που έχουν ένα προφίλ γονιδιακής έκφρασης Ph-όπως. [ 79, 82 ]

Η διάμεση ηλικία κατά τη διάγνωση για περιπτώσεις ΟΕΛ με αναδιάταξη ΟΛΕ σε μελέτες που περιελάμβαναν τόσο ενήλικες όσο και παιδιατρικούς ασθενείς ήταν 12 έως 14 ετών. [ 79 , 80 ] Για 22 παιδιά με MEF2D που είχαν αναδιαταχθεί ΟΛΟ που εγγράφηκαν σε κλινική δοκιμή ALL υψηλού κινδύνου, το 5ετές ποσοστό EFS ήταν 72% (τυπικό σφάλμα, ± 10%), το οποίο ήταν κατώτερο από αυτό για άλλους ασθενείς. [ 79 ]

1. • ZNF384 – αναδιάταξη όλων.

Το ZNF384 είναι ένας παράγοντας μεταγραφής που αναδιατάσσεται σε περίπου 4% έως 5% των παιδιατρικών περιπτώσεων B-ALL. [ 79 , 83 , 84 ] Έχουν αναφερθεί πολλοί συνεργάτες σύντηξης για το ZNF384 , συμπεριλαμβανομένων των ARID1B , CREBBP , EP300 , SMARCA2 , TAF15 και TCF3 . Ανεξάρτητα από τον σύντροφο σύντηξης, ΟΛΕΣ οι περιπτώσεις που αναδιατάχθηκαν ZNF384 εμφανίζουν ένα ξεχωριστό προφίλ γονιδιακής έκφρασης. [ 79 , 83 , 84 ] Η αναδιάταξη του ZNF384 δεν φαίνεται να παρέχει ανεξάρτητη προγνωστική σημασία. [ 79, 83 , 84 ] Ο ανοσοφαινότυπος του B-ALL με αναδιάταξη ZNF384 χαρακτηρίζεται από ασθενή ή αρνητική έκφραση CD10, με κοινή έκφραση CD13 και / ή CD33. [ 83 , 84 ] Περιπτώσεις μικτής φαινοτύπου οξείας λευχαιμίας (MPAL) (B / myeloid) που έχουν συγχωνεύσεις γονιδίων ZNF384 , [ 85 , 86 ] και μια γονιδιωματική αξιολόγηση του MPAL διαπίστωσε ότι οι συντήξεις γονιδίων ZNF384 υπήρχαν σε περίπου το ήμισυ των περιπτώσεων Β / μυελοειδούς. [ 87 ]

1. • t (5, 14) (q31.1; q32.3); IL3-IGH.

Αυτή η οντότητα περιλαμβάνεται στην αναθεώρηση του 2016 για την ταξινόμηση των όγκων από τους αιματοποιητικούς και λεμφοειδείς ιστούς της ΠΟΥ. [ 16 ] Στη δεκαετία του 1980 ακολούθησε η ταυτοποίηση της σύντηξης IL3-IGH ως η υποκείμενη γενετική βάση για την κατάσταση. [ 88 , 89 ] Η ένωση του τόπου IGH στην περιοχή προαγωγού του γονιδίου IL3 οδηγεί σε δυσρύθμιση της έκφρασης IL3 . [ 90 ] Οι κυτταρογενετικές ανωμαλίες σε παιδιά με ΟΛΛ και ηωσινοφιλία είναι μεταβλητές, με μόνο ένα υποσύνολο που προκύπτει από τη σύντηξη IL3-IGH . [ 91 ]

Ο αριθμός των περιπτώσεων IL3-IGH ALL που περιγράφεται στη δημοσιευμένη βιβλιογραφία είναι πολύ μικρός για να εκτιμηθεί η προγνωστική σημασία της σύντηξης IL3-IGH . Διάγνωση των περιπτώσεων IL3-IGH ALL μπορεί να καθυστερήσει επειδή μπορεί να παρουσιάσει με υπερηωσινοφιλίας εν απουσία κυτταροπενίες και βλαστών στην κυκλοφορία. [ 16 ]

1. • Ενδοχρωμοσωμική ενίσχυση του χρωμοσώματος 21 (iAMP21).

iAMP21 γενικά διαγνωστεί χρησιμοποιώντας FISH και ορίζεται από την παρουσία μεγαλύτερη από ή ίση με πέντε σήματα RUNX1 ανά κύτταρο (ή ≥3 επιπλέον αντίγραφα του RUNX1 σε μια ενιαία ανώμαλη χρωμόσωμα). [ 16 ] Εμφανίζεται σε περίπου 2% της Β- ΟΛΕΣ οι περιπτώσεις και σχετίζεται με μεγαλύτερη ηλικία (διάμεσος, περίπου 10 έτη), παρουσιάζοντας WBC μικρότερο από 50 × 10 9 / L, ελαφριά γυναικεία υπεροχή και MRD υψηλής επαγωγής. [ 92 – 94 ]

Η ομάδα κλινικών δοκιμών οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας στο Ηνωμένο Βασίλειο (UKALL) ανέφερε αρχικά ότι η παρουσία του iAMP21 προσέφερε κακή πρόγνωση σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία στη δοκιμή MRC ALL 97/99 (5-ετή EFS, 29%). [ 15 ] δοκιμή ( UKALL2003 [NCT00222612] ), οι ασθενείς με iAMP21 ανατέθηκαν σε ένα πιο εντατικό σχήμα χημειοθεραπείας και είχαν σημαντικά καλύτερα αποτελέσματα (5-ετή EFS, 78%). [ 93 ] Ομοίως, η COG ανέφερε ότι το iAMP21 συσχετίστηκε με σημαντικά χαμηλότερο αποτέλεσμα σε ασθενείς με πρότυπο κίνδυνο NCI (EFS 4 ετών, 73% για το iAMP21 έναντι 92% σε άλλους), αλλά όχι σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο NCI (EFS 4 ετών, 73% έναντι 80%). [ 92] Στην πολυπαραγοντική ανάλυση, iAMP21 ήταν ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης της κατώτερης έκβασης μόνο σε NCI ασθενείς πρότυπο-κινδύνου. [ 92 ] Τα αποτελέσματα των μελετών UKALL2003 και COG υποδηλώνουν ότι η θεραπεία των ασθενών iAMP21 με χημειοθεραπευτικά σχήματα υψηλού κινδύνου καταργεί δυσμενείς προγνωστική σημασία της και εξαλείφει την ανάγκη για HSCT σε πρώτη ύφεση. [ 94 ]

1. • Αλλαγές PAX5 .

Ανάλυση έκφρασης γονιδίων ταυτοποιήθηκαν δύο διακριτικό υποσύνολα ALL με PAX5 γονιδιωματικό αλλοιώσεις, που ονομάζονται PAX5alt και PAX5 p.Pro80Arg . [ 95 ] Οι μεταβολές στο υπότυπο PAX5alt περιλαμβάνονται αναδιατάξεις, μεταλλάξεις αλληλουχίας, και εστιακή ενδογονιδιακή ενισχύσεις.

PAX5 alt. Οι αναδιατάξεις PAX5 έχουν αναφερθεί ότι αντιπροσωπεύουν 2% έως 3% των παιδιατρικών ALL. [ 96 ]Έχουν περιγραφείπερισσότερα από 20 γονίδια εταίρων για το PAX5 , [ 95 ] με το PAX5-ETV6 , την κύρια γονιδιωματική μεταβολή στο dic (9; 12) ( p13, p13), [ 97 ] είναι η πιο κοινή γονιδιακή σύντηξη. [ 95 ]

Ενδογονιδιακή ενίσχυση του PAX5 ταυτοποιήθηκε σε περίπου 1% των περιπτώσεων Β-ALL, και ήταν συνήθως ανιχνεύθηκε σε περιπτώσεις που στερείται γνωστό λευχαιμίας-οδηγού γονιδιωματικό αλλοιώσεις. [ 98 ] Περιπτώσεις με PAX5 ενίσχυσης δείχνουν αρσενικό επικράτηση (66%), με τα περισσότερα (55 %) με κατάσταση υψηλού κινδύνου NCI. Για μια ομάδα ασθενών με ενίσχυση PAX5 που διαγνώστηκε μεταξύ 1993 και 2015, το 5ετές ποσοστό EFS ήταν 49% (διάστημα εμπιστοσύνης 95% [CI], 36% -61%) και το ποσοστό OS ήταν 67% (95% CI) , 54% –77%), υποδηλώνοντας μια σχετικά κακή πρόγνωση για αυτόν τον υπότυπο B-ALL.

PAX5 p.Pro80Arg. PAX5 με μια μετάλλαξη p.Pro80Arg δείχνει ένα προφίλ γονιδιακής έκφρασης διακριτικό από εκείνη των άλλων περιπτώσεων με PAX5 αλλοιώσεις. [ 95 ] Περιπτώσεις με PAX5 p.Pro80Arg φαίνεται να είναι πιο κοινή στην ομάδα των εφήβων και νεαρών ενηλίκων (AYA) και ενήλικες πληθυσμούς (3 Συχνότητα% –4%) από ό, τι σε παιδιά με τυπικό κίνδυνο NCI ή ALL υψηλού κινδύνου (συχνότητα 0,4% και 1,9% αντίστοιχα). Αποτέλεσμα για τους παιδιατρικούς ασθενείς με PAX5 p.Pro80Arg και PAX5alt αντιμετωπίζονται σε COG κλινική δοκιμή φαίνεται να είναι το ενδιάμεσο (5-έτος EFS, περίπου 75%). [ 95 ]

1. • Ph-like ( BCR-ABL1- like).

BCR-ABL1 – αρνητικοί ασθενείς με προφίλ γονιδιακής έκφρασης παρόμοιο με το BCR-ABL1 – θετικοί ασθενείς έχουν αναφερθεί ως Ph-like. [ 99 – 101 ] Αυτό συμβαίνει στο 10% έως 20% των παιδιατρικών ΟΛΩΝ ασθενών, αυξάνοντας τη συχνότητα με ηλικία και έχει συσχετιστεί με διαγραφή ή μετάλλαξη IKZF1 . [ 8 , 99 , 100 , 102 , 103 ]

Αναδρομικές αναλύσεις έδειξαν ότι οι ασθενείς με ΟΗ-τύπου ALL έχουν κακή πρόγνωση. [ 4 , 99 ] Σε μία σειρά, το 5ετές EFS για NCI υψηλού κινδύνου παιδιά και εφήβους με Ph-like ALL ήταν 58% και 41%, [ 4 ] Αν και είναι πιο συχνή σε ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας και υψηλότερου κινδύνου, ο υπότυπος τύπου Ph έχει επίσης εντοπιστεί σε ασθενείς με πρότυπο κίνδυνο NCI. Σε μια μελέτη COG, το 13,6% των 1.023 ασθενών B-ALL τυπικού κινδύνου Β-ΟΛΛ βρέθηκε να έχει Ομοιάζον με Ph Ph. Αυτοί οι ασθενείς είχαν χαμηλότερο EFS σε σύγκριση με ασθενείς με στάνταρ κινδύνου που δεν μοιάζουν με Ph (82% έναντι 91%), αν και δεν παρατηρήθηκε διαφορά στο OS (93% έναντι 96%). 104Σε μια μελέτη 40 ασθενών που μοιάζουν με Ph, η ανεπιθύμητη προγνωστική σημασία αυτού του υποτύπου φάνηκε να ακυρώνεται όταν οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με επικεντρωμένη στον κίνδυνο θεραπεία βάσει των επιπέδων MRD. [ 105 ]

Το σήμα κατατεθέν του Ph-like ALL είναι ενεργοποιημένη σηματοδότηση κινάσης, με 50% που περιέχει CRLF2 γονιδιωματικές αλλοιώσεις [ 101 , 106 ] και οι μισές από αυτές τις περιπτώσεις περιέχουν ταυτόχρονες μεταλλάξεις JAK . [ 107 ]

Πολλές από τις υπόλοιπες περιπτώσεις Ph-Όπως όλα έχουν επισημανθεί για να έχουν μια σειρά από μετατοπίσεων με ένα κοινό θέμα της συμμετοχής των κινασών, συμπεριλαμβανομένων ABL1 , ABL2 , CSF-1R , JAK2 , και PDGFRB . [ 4 , 102 ] Οι πρωτεΐνες σύντηξης από αυτές τις γονίδιο συνδυασμοί έχουν παρατηρηθεί σε ορισμένες περιπτώσεις ότι είναι μεταμορφωτικοί και έχουν ανταποκριθεί σε αναστολείς της τυροσίνης κινάσης τόσο in vitro όσο και in vivo , [ 102] προτείνοντας πιθανές θεραπευτικές στρατηγικές για αυτούς τους ασθενείς. Ο επιπολασμός της στόχευσης συντήξεων κινάσης σε Ph-όπως ALL είναι χαμηλότερη σε ασθενείς πρότυπο-κινδύνου NCI (3,5%) από ό, τι σε ασθενείς υψηλού κινδύνου NCI (περίπου 30%). [ 104 ] σημειακές μεταλλάξεις στην κινάση γονίδια, εκτός από εκείνες στις JAK1 και JAK2 , είναι ασυνήθιστα σε ΟΛΕΣ τις περιπτώσεις τύπου Ph. [ 8 ]

Περίπου 9% του Ph-σαν όλες τις περιπτώσεις να προκύψουν από αναδιατάξεις που οδηγούν σε υπερέκφραση ενός υποδοχέα κομμένης ερυθροποιητίνης (ΕΡΟ-Κ). [ 108 ] Η Ο-τερματική περιοχή του υποδοχέα που χάνεται είναι η περιοχή που είναι μεταλλαγμένο σε πρωτογενείς οικογενή συγγενή πολυκυτταραιμία και αυτό ελέγχει τη σταθερότητα της EPOR. Το μέρος του εναπομείναντος EPOR είναι αρκετό για ενεργοποίηση JAK-STAT και για την ανάπτυξη λευχαιμίας.

CRLF2. Γονιδιωματικές μεταβολές στο CRLF2 , ένα γονίδιο υποδοχέα κυτοκίνης που βρίσκεται στις ψευδοαυτοσωματικές περιοχές των χρωμοσωμάτων του φύλου, έχουν αναγνωριστεί στο 5% έως 10% των περιπτώσεων B-ALL. Αντιπροσωπεύουν περίπου το 50% των περιπτώσεων ALL-like ALL. [ 109 – 111 ] Οι χρωμοσωμικές ανωμαλίες που συνήθως οδηγούν σευπερέκφραση CRLF2 περιλαμβάνουν μετατοπίσεις του τόπου IGH (χρωμόσωμα 14) σε CRLF2 και παρενθετικές διαγραφές σε ψευδοαυτοσωμικές περιοχές των χρωμοσωμάτων του φύλου, με αποτέλεσμα τη σύντηξη P2RY8-CRLF2 . [ 8 , 106 , 109 , 110] Αυτές οι δύο γονιδιωματικές μεταβολές σχετίζονται με διακριτικά κλινικά και βιολογικά χαρακτηριστικά.

Η σύντηξη P2RY8-CRLF2 παρατηρείται στο 70% έως 75% των παιδιατρικών ασθενών με γονιδιωματικές αλλοιώσεις CRLF2 και εμφανίζεται σε νεότερους ασθενείς (μέση ηλικία, περίπου 4 έτη έναντι 14 ετών για ασθενείς με IGH-CRLF2 ). [ 112 , 113 ] Το P2RY8-CRLF2 δεν συμβαίνει σπάνια με καθιερωμένες χρωμοσωμικές ανωμαλίες (π.χ. υπερδιπλοειδία, iAMP21, dic (9, 20)), ενώ το IGH-CRLF2 είναι γενικά αμοιβαίως αποκλειστικό με γνωστές κυτταρογενετικές υποομάδες. Οι γονιδιωματικές αλλοιώσεις του CRLF2 παρατηρούνται σε περίπου 60% των ασθενών με σύνδρομο Down ALL, με τις συντήξεις P2RY8-CRLF2 να είναι πιο συχνές από το IGH-CRLF2(περίπου 80% έναντι 20%). [ 110 , 112 ]

Τα IGH-CRLF2 και P2RY8-CRLF2 συμβαίνουν συνήθως ως πρώιμο συμβάν στην ανάπτυξη B-ALL και δείχνουν κλωνικό επιπολασμό. [ 114 ] Ωστόσο, σε ορισμένες περιπτώσεις φαίνεται να είναι καθυστερημένο συμβάν και να δείχνει υποκλωνικό επιπολασμό. [ 114 ] Απώλεια του CRLF2 γενωμική ανωμαλία σε ορισμένες περιπτώσεις κατά την υποτροπή επιβεβαιώνει την υποκλωνική φύση της μεταβολής σε αυτές τις περιπτώσεις. [ 112 , 115 ]

Οι ανωμαλίες του CRLF2 σχετίζονται έντονα με την παρουσία διαγραφών IKZF1 . Άλλες επαναλαμβανόμενες γονιδιωματικό αλλοιώσεις βρέθηκαν σε σύνδεση με CRLF2 μεταβολές περιλαμβάνουν διαγραφές σε γονίδια που σχετίζονται με τη διαφοροποίηση Β-κυττάρου (π.χ., PAX5 , BTG1 , EBF1 , κλπ) και τον έλεγχο του κυτταρικού κύκλου ( CDKN2A ), καθώς επίσης και γονιδιωματικό αλλοιώσεις ενεργοποίηση JAK-STAT οδού σηματοδότηση (π.χ. μεταλλάξεις IL7R και JAK ). [ 4 , 106 , 107 , 110 , 116 ]

Παρόλο που τα αποτελέσματα αρκετών αναδρομικών μελετών δείχνουν ότι οι ανωμαλίες του CRLF2 μπορεί να έχουν δυσμενή προγνωστική σημασία σε αναλύσεις univariate , οι περισσότεροι δεν θεωρούν αυτή την ανωμαλία ως ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα για το αποτέλεσμα. [ 106 , 109 , 110 , 117 , 118 ] Για παράδειγμα, σε μεγάλη ευρωπαϊκή μελέτη, η αυξημένη έκφραση του CRLF2 δεν συσχετίστηκε με δυσμενές αποτέλεσμα στην ανάλυση πολλαπλών παραλλαγών , ενώ η διαγραφή IKZF1 και οι υπογραφές έκφρασης τύπου Ph συσχετίστηκαν με δυσμενές αποτέλεσμα. [ 103 ] Υπάρχει διαμάχη σχετικά με το αν η προγνωστική σημασία του CRLF2Οι ανωμαλίες θα πρέπει να αναλύονται με βάση την υπερέκφραση του CRLF2 ή την παρουσία γονιδιωματικών αλλοιώσεων CRLF2 . [ 117 , 118 ]

1. • Διαγραφές IKZF1 .

Οι διαγραφές IKZF1 , συμπεριλαμβανομένων των διαγραφών ολόκληρου του γονιδίου και των διαγραφών συγκεκριμένων εξονίων, υπάρχουν σε περίπου 15% των περιπτώσεων B-ALL. Λιγότερο συχνά, το IKZF1 μπορεί να απενεργοποιηθεί από επιβλαβείς μεταλλάξεις σημείων. [ 100 ]

Περιπτώσεις με διαγραφές IKZF1 τείνουν να εμφανίζονται σε μεγαλύτερα παιδιά, έχουν υψηλότερο αριθμό WBC κατά τη διάγνωση και, ως εκ τούτου, είναι πιο συχνές σε ασθενείς υψηλού κινδύνου NCI από ό, τι σε ασθενείς με πρότυπο κίνδυνο NCI. [ 2 , 100 , 116 , 119 ] το ποσοστό των περιπτώσεων που μοιάζουν με Ph έχουν διαγραφή IKZF1 , [ 3 , 116 ] και ΟΛΟ που προκύπτει σε παιδιά με σύνδρομο Down φαίνεται να έχει αυξημένα ποσοστά διαγραφών IKZF1 . [ 120 ] Οι διαγραφές IKZF1 είναι επίσης συχνές σε περιπτώσεις με γονιδιωματικές αλλοιώσεις CRLF2 και σε Ph-like ALL. [ 76 , 99 ,116 ]

Πολλές αναφορές έχουν τεκμηριώσει την αρνητική προγνωστική σημασία μιας διαγραφής IKZF1 και οι περισσότερες μελέτες έχουν αναφέρει ότι αυτή η διαγραφή αποτελεί ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα κακής έκβασης σε πολυπαραγοντικές αναλύσεις. [ 76 , 99 , 100 , 103 , 116 , 121 – 127 ]; [ 128 ] [ Επίπεδο απόδειξης: 2Di ] Ωστόσο, η προγνωστική σημασία του IKZF1 ενδέχεται να μην ισχύει εξίσου σε ΟΛΟΥΣ τους βιολογικούς υποτύπους, όπως φαίνεται από την προφανή έλλειψη προγνωστικής σημασίας σε ασθενείς με διαγραφή ERG . [ 76 – 78Παρόμοια, η προγνωστική σημασία της διαγραφής IKZF1 φάνηκε επίσης να ελαχιστοποιείται σε μια ομάδα ασθενών με COG με DUX4-αναδιαταγμένο ΟΛΛ και με ERG μεταγραφική δυσλειτουργία που συχνά εμφανίστηκε με διαγραφή ERG . [ 6 ] The Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica ( AIEOP) -Berlin-Φρανκφούρτη-Münster () ομάδα BFM ανέφεραν ότι IKZF1 διαγραφές ήταν σημαντικές δυσμενείς προγνωστικούς παράγοντες μόνο σε ασθενείς Β-ALL με υψηλό τέλος-επαγωγής MRD και στους οποίους συνύπαρξη των διαγραφών των CDKN2A , CDKN2B , PAX5 , ή PAR1 (απουσία ERGδιαγράφηκαν). [ 129 ]

Υπάρχουν λίγα δημοσιευμένα αποτελέσματα αλλαγής θεραπείας με βάση την κατάσταση του γονιδίου IKZF1 . Ο όμιλος Μαλαισίας-Σιγκαπούρης δημοσίευσε αποτελέσματα δύο διαδοχικών δοκιμών. Στην πρώτη δοκιμή (MS2003), η κατάσταση του IKZF1 δεν εξετάστηκε σε διαστρωμάτωση του κινδύνου, ενώ στην επόμενη δοκιμή (MS2010), οι ασθενείς με IKZF1 είχαν αποκλειστεί από την ομάδα τυπικού κινδύνου. Έτσι, πιο IKZF1 -deleted ασθενείς στην MS2010 δίκη έλαβε εντατική θεραπεία. Οι ασθενείς με ΟΛΛ με διαγραφή IKZF1 είχαν βελτιωμένα αποτελέσματα στο MS2010 σε σύγκριση με τους ασθενείς στο MS2003, αλλά η ερμηνεία αυτής της παρατήρησης περιορίζεται από άλλες αλλαγές στη διαστρωμάτωση του κινδύνου και τις θεραπευτικές διαφορές μεταξύ των δύο δοκιμών. [ 130 ] [Επίπεδο αποδεικτικών στοιχείων: 2A ]

T-ALL κυτταρογενετική / γονιδιωματική

Το T-ALL χαρακτηρίζεται από γονιδιωματικές μεταβολές που οδηγούν σε ενεργοποίηση μεταγραφικών προγραμμάτων που σχετίζονται με την ανάπτυξη κυττάρων Τ και από υψηλή συχνότητα περιπτώσεων (περίπου 60%) με μεταλλάξεις στο NOTCH1 και / ή στο FBXW7 που έχουν ως αποτέλεσμα την ενεργοποίηση του μονοπατιού NOTCH1. [ 131 ] Σε αντίθεση με το B-ALL, η προγνωστική σημασία των T-ALL γονιδιωματικών μεταβολών είναι λιγότερο καλά καθορισμένη. Οι κυτταρογενετικές ανωμαλίες που είναι συχνές στη Β γενεαλογία ΟΛΛ (π.χ. υπερδιπλοειδία, 51-65 χρωμοσώματα) είναι σπάνιες στο T-ALL. [ 132 , 133 ]

• Σηματοδότηση οδού εγκοπής.

Η σηματοδότηση της οδού Notch ενεργοποιείται συνήθως από τις μεταλλάξεις γονιδίων NOTCH1 και FBXW7 σε T-ALL και αυτά είναι τα πιο συχνά μεταλλαγμένα γονίδια στην παιδιατρική T-ALL. [ 131 , 134 ] Οι μεταλλάξεις γονιδίων που ενεργοποιούν NOTCH1 εμφανίζονται σε περίπου 50% έως 60% των Οι περιπτώσεις T-ALL και οι γονιδιακές μεταλλάξεις ενεργοποίησης FBXW7 εμφανίζονται σε περίπου 15% των περιπτώσεων, με αποτέλεσμα το 60% περίπου των περιπτώσεων να έχει ενεργοποίηση της οδού Notch από μεταλλάξεις σε τουλάχιστον ένα από αυτά τα γονίδια. [ 135 ]

Η προγνωστική σημασία των μεταλλάξεων NOTCH1 / FBXW7 μπορεί να διαμορφωθεί με γονιδιωματικές μεταβολές στο RAS και το PTEN. Η γαλλική ομάδα μελέτης οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας (FRALLE) και η ομάδα έρευνας για ενήλικες ομάδες οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας ανέφεραν ότι οι ασθενείς που έχουν μεταλλαχθεί NOTCH1 / FBXW7 και άγριου τύπου PTEN / RAS αποτελούσαν ομάδα ευνοϊκού κινδύνου, ενώ ασθενείς με μεταλλάξεις PTEN ή RAS , ανεξάρτητα από την κατάσταση NOTCH1 / FBXW7 , έχετε σημαντικά υψηλότερο κίνδυνο αποτυχίας της θεραπείας. [ 136 , 137] Στη μελέτη FRALLE, η 5ετής αθροιστική επίπτωση της υποτροπής και της επιβίωσης χωρίς ασθένειες (DFS) ήταν 50% και 46% για ασθενείς με μεταλλαγμένο NOTCH1 / FBXW7 και μεταλλαγμένο PTEN / RAS έναντι 13% και 87% για ασθενείς με μεταλλαγμένο NOTCH1 / FBXW7 και άγριου τύπου PTEN / RAS . [ 136 ] Το συνολικό 5ετές DFS στη μελέτη FRALLE ήταν 73% και απαιτείται επιπλέον έρευνα για να καθοριστεί εάν η ίδια προγνωστική σημασία για το NOTCH1 / FBXW7 και το PTEN / RASοι μεταλλάξεις θα ισχύουν για τα τρέχοντα θεραπευτικά σχήματα, τα οποία παράγουν συνολικά ποσοστά DFS 5 ετών που πλησιάζουν το 90%. [ 138 ]

• Χρωμοσωμικές μετατοπίσεις.

Πολλαπλές χρωμοσωμικές μετατοπίσεις έχουν αναγνωριστεί στο T-ALL που οδηγούν σε απορρυθμισμένη έκφραση των γονιδίων στόχων. Αυτές οι αναδιατάξεις χρωμοσωμάτων συντήκουν γονίδια που κωδικοποιούν παράγοντες μεταγραφής (π.χ. TAL1 / TAL2 , LMO1 και LMO2 , LYL1 , TLX1 , TLX3 , NKX2-I , HOXA και MYB ) σε έναν από τους τόπους υποδοχέων Τ-κυττάρων (ή σε άλλα γονίδια) και καταλήγουν σε απορρυθμισμένη έκφραση αυτών των παραγόντων μεταγραφής σε κύτταρα λευχαιμίας. [ 131 , 132 , 139 – 143] Αυτές οι μετατοπίσεις συχνά δεν είναι εμφανή με την εξέταση ένα πρότυπο καρυότυπο, αλλά μπορούν να ταυτοποιηθούν χρησιμοποιώντας περισσότερο ευαίσθητες τεχνικές διαλογής, περιλαμβανομένων FISH ή PCR. [ 132 ] Μεταλλάξεις σε μία μη κωδικοποιητική περιοχή πλησίον του TAL1 γονιδίου που παράγουν μια υπερ-ενισχυτή ανάντη της TAL1 αντιπροσωπεύουν μη μετατόπιση γονιδιωματικών μεταβολών που μπορούν επίσης να ενεργοποιήσουν τη μεταγραφή TAL1 για να προκαλέσουν το T-ALL. [ 144 ]

Μετατοπίσεις που οδηγούν σε χιμαιρικές πρωτεΐνες σύντηξης παρατηρούνται επίσης στο T-ALL. [ 136 ]

• • Μια σύντηξη NUP214-ABL1 έχει παρατηρηθεί στο 4% έως 6% των περιπτώσεων T-ALL και παρατηρείται τόσο σε ενήλικες όσο και σε παιδιά, με κυρίαρχη αρσενική [ 145 – 147 ] Η σύντηξη είναι κυτταρογενετικά κρυπτική και παρατηρείται στο FISH όταν έχει ενισχυθεί. επεισόδια ή, πιο σπάνια, ως μια μικρή ομοιογενής περιοχή χρώσης. [ 147 ] Το T-ALL μπορεί επίσης να εμφανίζει ασυνήθιστα πρωτεΐνες σύντηξης ABL1 με άλλους γονιδιακούς εταίρους (π.χ. ETV6 , BCR και EML1 ). [ 147 ] Αναστολείς της κινάσης τυροσίνης ABL , όπως ως imatinib ή dasatinib, μπορεί να αποδείξει θεραπευτικά οφέλη σε αυτόν τον υπότυπο T-ALL, [ 145 , 146 , 148] αν και η κλινική εμπειρία με αυτήν τη στρατηγική είναι πολύ περιορισμένη. [ 149 – 151 ]
  • Οι γονιδιακές συντήξεις που περιελάμβαναν SPI1 (κωδικοποιώντας τον παράγοντα μεταγραφής PU.1) αναφέρθηκαν στο 4% των ιαπωνικών παιδιών με T-ALL. [ 152 ] Οι συνεργάτες σύντηξης περιλάμβαναν STMN1 και TCF7 . T-ALL περιπτώσεις με συντήξεις SPI1 είχαν ιδιαίτερα κακή πρόγνωση. έξι από τα επτά προσβεβλημένα άτομα πέθαναν εντός 3 ετών από τη διάγνωση της πρώιμης υποτροπής.
  • Άλλες επαναλαμβανόμενες συντήξεις γονιδίων σε ασθενείς T-ALL περιλαμβάνουν αυτές που περιλαμβάνουν MLLT10 , KMT2A και NUP98 . [ 131 ]

Πρώιμος πρόδρομος κυττάρων Τ ΟΛΩΝ η κυτταρογενετική / γονιδιωματική

Λεπτομερής μοριακός χαρακτηρισμός του πρώιμου προδρόμου Τ-κυττάρων ΟΛ έδειξε ότι αυτή η οντότητα είναι πολύ ετερογενής σε μοριακό επίπεδο, χωρίς κανένα γονίδιο να επηρεάζεται από μετάλλαξη ή αλλαγή αριθμού αντιγράφων σε περισσότερα από το ένα τρίτο των περιπτώσεων. [ 153 ] Σε σύγκριση με άλλα Τ- ΟΛΕΣ τις περιπτώσεις, η πρόδρομη ομάδα πρώιμων Τ-κυττάρων είχε χαμηλότερο ρυθμό μεταλλάξεων NOTCH1 και σημαντικά υψηλότερες συχνότητες μεταβολών σε γονίδια που ρυθμίζουν υποδοχείς κυτοκινών και σηματοδότηση RAS, αιματοποιητική ανάπτυξη και τροποποίηση ιστόνης. Το μεταγραφικό προφίλ του πρώιμου προδρόμου Τ-λεμφοκυττάρων ALL δείχνει ομοιότητες με αυτό των φυσιολογικών αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων και των βλαστικών κυττάρων μυελοειδούς λευχαιμίας. [ 153 ]

Μελέτες έχουν διαπιστώσει ότι η απουσία διαλληλικής διαγραφής του τόπου TCR-gamma (ABD), όπως ανιχνεύθηκε με συγκριτικό γονιδιωματικό υβριδισμό και / ή ποσοτικό DNA-PCR, συσχετίστηκε με αποτυχία πρώιμης θεραπείας σε ασθενείς με T-ALL. [ 154 , 155 ] Το ABD είναι χαρακτηριστικό των πρώιμων θυμικών προδρόμων κυττάρων και πολλοί από τους ασθενείς με Τ-ΟΛΛ με ΑΒϋ έχουν ανοσοφαινότυπο σύμφωνο με τη διάγνωση του πρώιμου πρόδρομου Τ-κυττάρου φαινοτύπου.

Μικτή φαινοτυπική οξεία λευχαιμία (MPAL) κυτταρογενετική / γονιδιωματική

Για οξείες λευχαιμίες ασαφούς γενεαλογίας, το σύστημα ταξινόμησης της ΠΟΥ συνοψίζεται στον Πίνακα 1. [ 156 , 157 ] Τα κριτήρια για την καταγωγή της γενεαλογίας για τη διάγνωση του MPAL παρέχονται στον Πίνακα 2. [ 16 ]

Πίνακας 1. Οξείες λευχαιμίες διφορούμενης γενεαλογίας Σύμφωνα με την Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας Ταξινόμηση Όγκων Αιματοποιητικών και Λεμφοειδών Ιστών α

Κατάσταση	Ορισμός
NOS = δεν ορίζεται διαφορετικά.
a Προσαρμοσμένο από το Béné MC: Διφαινοτυπική, διγραμμική, διφορούμενη ή μεικτή γενεαλογία: παράξενες λευχαιμίες! Haematologica 94 (7): 891-3, 2009. [ 156 ] Λήψη από την Haematologica / την ιστοσελίδα Hematology Journal http://www.haematologica.orgΈξοδος από την αποποίηση ευθυνών.
Οξεία αδιαφοροποίητη λευχαιμία	Οξεία λευχαιμία που δεν εκφράζει κανένα δείκτη που θεωρείται ειδικό για λεμφοειδή ή μυελοειδή γενεαλογία
Μικτή φαινοτυπική οξεία λευχαιμία με t (9; 22) (q34; q11.2); BCR- ABL1 (MPAL με BCR-ABL1 )	Οξεία λευχαιμία που πληροί τα διαγνωστικά κριτήρια για μικτή φαινότυπη οξεία λευχαιμία στην οποία οι εκρήξεις έχουν επίσης τη μετατόπιση (9, 22) ή την αναδιάταξη BCR-ABL1
Μικτή φαινοτυπική οξεία λευχαιμία με t (v; 11q23); Αναδιάταξη KMT2A ( MLL ) (MPAL με KMT2A )	Οξεία λευχαιμία που πληροί τα διαγνωστικά κριτήρια για μικτή φαινότυπη οξεία λευχαιμία στην οποία οι εκρήξεις έχουν επίσης μετατόπιση που περιλαμβάνει το γονίδιο KMT2A
Μικτή φαινοτυπική οξεία λευχαιμία, Β / μυελοειδές, NOS (B / M MPAL)	Οξεία λευχαιμία που πληροί τα διαγνωστικά κριτήρια για την κατανομή τόσο στη γενεαλογία Β όσο και στη μυελοειδή, στην οποία οι εκρήξεις δεν έχουν γενετικές ανωμαλίες που περιλαμβάνουν BCR- ABL1 ή KMT2A
Μικτή φαινοτυπική οξεία λευχαιμία, T / myeloid, NOS (T / M MPAL)	Οξεία λευχαιμία που πληροί τα διαγνωστικά κριτήρια για εκχώρηση τόσο στην Τ όσο και στη μυελογενή γενεαλογία, στην οποία οι εκρήξεις δεν έχουν γενετικές ανωμαλίες που περιλαμβάνουν BCR- ABL1 ή KMT2A
Μικτή φαινοτυπική οξεία λευχαιμία, Β / μυελοειδές, NOS – σπάνια είδη	Οξεία λευχαιμία που πληροί τα διαγνωστικά κριτήρια για την κατανομή τόσο στην καταγωγή Β όσο και στην Τ
Άλλες αμφιλεγόμενες λευχαιμίες γενεαλογίας	Φυσική λεμφοβλαστική λευχαιμία / λέμφωμα φονικών κυττάρων

Πίνακας 2. Κριτήρια ανάθεσης γενεαλογίας για μικτή φαινότυπη οξεία λευχαιμία Σύμφωνα με την αναθεώρηση του 2016 στην Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας Ταξινόμηση των μυελοειδών νεοπλασμάτων και της οξείας λευχαιμίας a

Καταγωγή	Κριτήρια
ένα Προσαρμοσμένο από τους Arber et al. [ 16 ]
b Ισχυρό ορίζεται ως ίσο ή φωτεινότερο από τα κανονικά κύτταρα Β ή Τ του δείγματος.
Μυελοειδής καταγωγή	Μυελοϋπεροξειδάση (κυτταρομετρία ροής, ανοσοϊστοχημεία ή κυτοχημεία) ή μονοκυτταρική διαφοροποίηση (τουλάχιστον δύο από τα ακόλουθα: μη ειδική κυτταροχημεία εστεράσης, CD11c, CD14, CD64, λυσοζύμη)
Τ γενεαλογία	Ισχυρό β κυτταροπλασματικό CD3 (με αντισώματα στην αλυσίδα CD3 epsilon). ή επιφανειακό CD3
Β γενεαλογία	Ισχυρό b CD19 με τουλάχιστον ένα από τα ακόλουθα έντονα εκφρασμένο: CD79a, κυτταροπλασματικό CD22 ή CD10. ή ασθενές CD19 με τουλάχιστον δύο από τα ακόλουθα έντονα εκφρασμένα: CD79a, κυτταροπλασματικό CD22 ή CD10

Το σύστημα ταξινόμησης για MPAL περιλαμβάνει δύο οντότητες που ορίζονται από την κύρια μοριακή τους μεταβολή: MPAL με μετατόπιση BCR- ABL1 και MPAL με αναδιάταξη KMT2A . Οι γονιδιωματικές μεταβολές που σχετίζονται με τις οντότητες MPAL, B / myeloid, NOS (B / M MPAL) και MPAL, T / myeloid, NOS (T / M MPAL) είναι διακριτικές, όπως περιγράφεται παρακάτω:

• Β / Μ MPAL.
  • Μεταξύ 115 MPAL περιπτώσεων για τις οποίες πραγματοποιήθηκε γονιδιωματικός χαρακτηρισμός, 35 (30%) ήταν B / M MPAL. Υπήρχαν επιπλέον 16 MPAL περιπτώσεις (14%) με αναδιατάξεις KMT2A , 15 εκ των οποίων έδειξαν ανοσοφαινότυπο Β / μυελοειδούς.
  • Περίπου το ήμισυ των περιπτώσεων MPAL B / M είχαν αναδιατάξεις του ZNF384 με επαναλαμβανόμενους συνεργάτες σύντηξης, συμπεριλαμβανομένων των TCF3 και EP300 . Αυτές οι περιπτώσεις είχαν προφίλ έκφρασης γονιδίων που δεν διακρίνονται από περιπτώσεις B-ALL με αναδιατάξεις ZNF384 . [ 87 ]
  • Περίπου τα δύο τρίτα των περιπτώσεων MPAL B / M είχαν αλλοιώσεις στο μονοπάτι RAS, με τα NRAS και PTPN11 να είναι τα πιο συχνά τροποποιημένα γονίδια. [ 87 ]
  • Γονίδια που κωδικοποιούν επιγενετικές ρυθμιστές (π.χ., MLLT3 , KDM6A , EP300 , και CREBBP ) μεταλλάσσονται σε περίπου δύο-τρίτα των περιπτώσεων Β / Μ MPAL. [ 87 ]
• T / M MPAL.
  • Μεταξύ 115 MPAL περιπτώσεων για τις οποίες πραγματοποιήθηκε γονιδιωματικός χαρακτηρισμός, 49 (43%) ήταν T / M MPAL. [ 87 ] Τα γονιδιωματικά χαρακτηριστικά των περιπτώσεων T / M MPAL μοιράστηκαν ομοιότητες με αυτές του πρώιμου προδρόμου Τ-κυττάρων (ETP) ALL, που υποδηλώνει ότι τα T / M MPAL και ETP ALL είναι παρόμοιες οντότητες στο φάσμα των ανώριμων λευχαιμιών.
  • Σε σύγκριση με το T-ALL, το T / M MPAL έδειξε χαμηλότερο ρυθμό μεταβολών στους βασικούς παράγοντες μεταγραφής T-ALL ( TAL1 , TAL2 , TLX1 , TLX3 , LMO1 , LMO2 , NKX2-1 , HOXA10 και LYL1 ) (63% έναντι 16%, αντίστοιχα). [ 87 ] Παρόμοιο χαμηλότερο ποσοστό παρατηρήθηκε επίσης για το ETP ALL.
  • Οι μεταλλάξεις CDKN2A / B και NOTCH1 , οι οποίες υπάρχουν σε περίπου δύο τρίτα των περιπτώσεων T-ALL, ήταν πολύ λιγότερο συχνές σε περιπτώσεις T / M MPAL. Αντίθετα, οι μεταλλάξεις WT1 εμφανίστηκαν σε περίπου 40% του T / M MPAL, αλλά σε λιγότερο από το 10% των περιπτώσεων T-ALL. [ 87 ]
  • Οι μεταλλάξεις μονοπατιού RAS και JAK-STAT ήταν συχνές στις περιπτώσεις T / M MPAL και ETP ALL, ενώ η διαδρομή σηματοδότησης PI3K αλλάζει συχνότερα σε T-ALL. [ 87 ] Για T / M MPAL, το πιο συχνά μεταλλαγμένο γονίδιο μονοπατιού σηματοδότησης ήταν FLT3 (43% των περιπτώσεων). Οι μεταλλάξεις FLT3 τείνουν να είναι αμοιβαία αποκλειστικές με μεταλλάξεις μονοπατιού RAS.
  • Τα γονίδια που κωδικοποιούν επιγενετικούς ρυθμιστές (π.χ. EZH2 και PHF6 ) μεταλλάχθηκαν σε περίπου τα δύο τρίτα των περιπτώσεων MP / T / M. [ 87 ]

Πολυμορφισμοί γονιδίων σε μεταβολικές οδούς φαρμάκων

Ένας αριθμός πολυμορφισμών γονιδίων που εμπλέκονται στον μεταβολισμό των χημειοθεραπευτικών παραγόντων έχει αναφερθεί ότι έχει προγνωστική σημασία στην παιδική ηλικία ALL. [ 158 – 160 ]

• TPMT .

Οι ασθενείς με μεταλλαγμένους φαινοτύπους του TPMT (ένα γονίδιο που εμπλέκεται στον μεταβολισμό των θειοπουρινών όπως η μερκαπτοπουρίνη) φαίνεται να έχουν πιο ευνοϊκά αποτελέσματα, [ 161 ] αν και αυτοί οι ασθενείς μπορεί επίσης να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο να αναπτύξουν σημαντικές τοξικότητες που σχετίζονται με τη θεραπεία, συμπεριλαμβανομένης της μυελοκαταστολής και της λοίμωξης [ 162 , 163 ] Ασθενείς με ομοζυγωτικότητα για TPMTπαραλλαγές που σχετίζονται με χαμηλή ενζυματική δραστηριότητα ανέχονται μόνο πολύ χαμηλές δόσεις μερκαπτοπουρίνης (περίπου 10% της τυπικής δόσης) και αντιμετωπίζονται με μειωμένες δόσεις μερκαπτοπουρίνης για την αποφυγή υπερβολικής τοξικότητας. Οι ασθενείς που είναι ετερόζυγοι για αυτό το μεταλλαγμένο ένζυμο γονίδιο ανέχονται γενικά τη μερκαπτοπουρίνη χωρίς σοβαρή τοξικότητα, αλλά απαιτούν συχνότερες μειώσεις της δόσης για αιματολογική τοξικότητα από ό, τι οι ασθενείς που είναι ομόζυγοι για το φυσιολογικό αλληλόμορφο. [ 164 , 165 ]

• NUDT15 .

Οι παραλλαγές φύλλων στο NUDT15 που μειώνουν ή καταργούν τη δραστηριότητα αυτού του ενζύμου οδηγούν επίσης σε μειωμένη ανοχή στις θειοπουρίνες. [ 164 , 166 ] Οι παραλλαγές είναι πιο συχνές στους Ανατολικούς Ασιάτες και τους Ισπανόφωνους και είναι σπάνιες σε Ευρωπαίους και Αφρικανούς. Οι ασθενείς ομόζυγοι για τις παραλλαγές κινδύνου ανέχονται μόνο πολύ χαμηλές δόσεις μερκαπτοπουρίνης, ενώ οι ασθενείς ετερόζυγοι για τα αλληλόμορφα κινδύνου ανέχονται χαμηλότερες δόσεις από ό, τι οι ασθενείς ομόζυγοι για το αλληλόμορφο άγριου τύπου (περίπου 25% μείωση της δόσης κατά μέσο όρο), αλλά υπάρχει μεγάλη επικάλυψη ανεκτές δόσεις μεταξύ των δύο ομάδων. [ 164 , 167 ]

• CEP72.

Οι γονιδιακοί πολυμορφισμοί μπορούν επίσης να επηρεάσουν την έκφραση πρωτεϊνών που παίζουν κεντρικό ρόλο στις κυτταρικές επιδράσεις των αντικαρκινικών φαρμάκων. Για παράδειγμα, οι ασθενείς που είναι ομόζυγοι για έναν πολυμορφισμό στην περιοχή προαγωγού του CEP72 (μια κεντροσωμική πρωτεΐνη που εμπλέκεται στον σχηματισμό μικροσωληνίσκων) διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο νευροτοξικότητας βινκριστίνης. [ 168 ]

• Πολυμορφισμοί μονού νουκλεοτιδίου

Η ανάλυση πολυμορφισμού σε ολόκληρο το γονιδίωμα έχει εντοπίσει συγκεκριμένους πολυμορφισμούς μονού νουκλεοτιδίου που σχετίζονται με MRD υψηλής επαγωγής και κίνδυνο υποτροπής. Πολυμορφισμοί της ιντερλευκίνης-15, καθώς και γονίδια που σχετίζονται με το μεταβολισμό ετοποσίδης και μεθοτρεξάτη, συσχετίζονταν σημαντικά με ανταπόκριση στη θεραπεία σε δύο μεγάλες ομάδες ασθενών ALL αντιμετωπίζονται επί πρωτόκολλα SJCRH και COG. [ 169 ] πολυμορφικές παραλλαγές που αφορούν την ανηγμένου φολικού φορέα και Ο μεταβολισμός της μεθοτρεξάτης έχει συνδεθεί με την τοξικότητα και το αποτέλεσμα. [ 170 , 171] Ενώ αυτές οι συσχετίσεις υποδηλώνουν ότι οι μεμονωμένες παραλλαγές στο μεταβολισμό των ναρκωτικών μπορούν να επηρεάσουν την έκβαση, λίγες μελέτες προσπάθησαν να προσαρμοστούν για αυτές τις παραλλαγές. Δεν είναι γνωστό εάν η εξατομικευμένη τροποποίηση της δόσης βάσει αυτών των ευρημάτων θα βελτιώσει την έκβαση.

(Ανατρέξτε στην περίληψη PDQ για τη θεραπεία της οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας στην παιδική ηλικία για πληροφορίες σχετικά με τη θεραπεία της παιδικής ηλικίας ALL.)

Οξεία μυελοειδής λευχαιμία (AML)

Μοριακά χαρακτηριστικά οξείας μυελογενής λευχαιμίας

Περιεκτική μοριακό προφίλ των παιδιατρικών και ενήλικων AML έχει δείξει ότι AML είναι μια ασθένεια που καταδεικνύει ότι τόσο ομοιότητες και διαφορές σε όλο το φάσμα της ηλικίας. [ 172 , 173 ]

• Παιδιατρική AML, σε αντίθεση με AML σε ενήλικες, είναι συνήθως μια ασθένεια των επαναλαμβανόμενων χρωμοσωμικών ανωμαλιών (ανατρέξτε στον Πίνακα 3 για μια λίστα κοινών συντήξεων γονιδίου). [ 172 , 174 ] Κατά την παιδιατρική ηλικιακή, ορισμένες συντήξεις γονιδίου συμβαίνουν κυρίως σε παιδιά ηλικίας κάτω των 5 ετών (π.χ. συντήξεις γονιδίων NUP98, συντήξεις γονιδίων KMT2A και CBFA2T3-GLIS2 ), ενώ άλλες εμφανίζονται κυρίως σε παιδιά ηλικίας 5 ετών και άνω (π.χ. RUNX1-RUNX1T1 , CBFB-MYH11 και NPM1-RARA ).
• Παιδιατρικούς ασθενείς με AML έχουν χαμηλά ποσοστά των μεταλλάξεων, με τις περισσότερες περιπτώσεις δείχνουν λιγότερο από ένα σωματικό αλλαγή σε περιοχές που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη ανά μεγαβάσης. [ 173 ] Το εν λόγω ποσοστό μετάλλαξης είναι κάπως χαμηλότερο από εκείνο που παρατηρήθηκε σε ενήλικα AML και είναι πολύ χαμηλότερο από το ποσοστό μετάλλαξης για καρκίνους που ανταποκρίνονται σε αναστολείς σημείων ελέγχου (π.χ. μελάνωμα). [ 173 ]
• Το πρότυπο των γονιδιακών μεταλλάξεων διαφέρει μεταξύ παιδικών και ενήλικων περιπτώσεων AML. Για παράδειγμα, οι μεταλλάξεις IDH1 / IDH2 , TP53 , RUNX1 και DNMT3A είναι πιο συχνές στις ενήλικες AML από ότι στην παιδιατρική AML, ενώ οι μεταλλάξεις NRAS και WT1 είναι σημαντικά πιο συχνές στην παιδιατρική AML. [ 172 , 173 ]

Γενετική ανάλυση λευχαιμίας βλαστικών κυττάρων (χρησιμοποιώντας και τις δύο συμβατικές κυτταρογενετικές μεθόδους και μοριακές μεθόδους) εκτελείται σε παιδιά με AML, διότι τόσο χρωμοσωμική και μοριακές ανωμαλίες είναι σημαντικές διαγνωστικές και προγνωστικοί δείκτες [. 174 – 178 ] Κλωνικές χρωμοσωμικές ανωμαλίες που εντοπίστηκαν στις εκρήξεις περίπου 75% των παιδιών με AML και είναι χρήσιμα στον καθορισμό υποτύπων τόσο με προγνωστική όσο και με θεραπευτική σημασία.

Η ανίχνευση μοριακών ανωμαλιών μπορεί επίσης να βοηθήσει στη διαστρωμάτωση του κινδύνου και στην κατανομή της θεραπείας. Για παράδειγμα, οι μεταλλάξεις των NPM και CEBPA σχετίζονται με ευνοϊκά αποτελέσματα, ενώ ορισμένες μεταλλάξεις του FLT3 παρουσιάζουν υψηλό κίνδυνο υποτροπής και ο εντοπισμός των τελευταίων μεταλλάξεων μπορεί να επιτρέψει στοχευμένη θεραπεία. [ 179 – 182 ]

Το 2016 αναθεώρηση με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (WHO) ταξινόμηση των μυελοειδών νεοπλασμάτων και οξεία λευχαιμία τονίζει ότι επαναλαμβανόμενες χρωμοσωμικές μετατοπίσεις σε παιδιατρικούς AML μπορεί να είναι μοναδικοί ή έχουν διαφορετική επικράτηση από ό, τι σε ενήλικες AML. [ 16 ] Η παιδιατρική AML χρωμοσωμικές μετατοπίσεις που βρίσκονται με συμβατική ανάλυση χρωμοσωμάτων και εκείνα που είναι κρυπτικά (ταυτοποιούνται μόνο με φθορισμό in situ υβριδοποίηση ή μοριακές τεχνικές) εμφανίζονται σε υψηλότερα ποσοστά από ό, τι στους ενήλικες. Αυτές οι επαναλαμβανόμενες μετατοπίσεις συνοψίζονται στον Πίνακα 3. [ 16 , 173 ], Πίνακας 3 επίσης δείχνει, στις κάτω τρεις σειρές, επιπλέον σχετικά κοινή υποτροπιάζουσες μετατοπίσεις που παρατηρούνται σε παιδιά με AML. [ 173 , 176, 177 , 183 ]

Πίνακας 3. Κοινές παιδιατρικές οξείες μυελοειδείς λευχαιμίες (AML) χρωμοσωμικές μετατοπίσεις

Προϊόν Gene Fusion	Χρωμοσωμική μετατόπιση	Επικράτηση στην παιδιατρική AML (%)
μια κρυπτική χρωμοσωμική μετατόπιση.
Το KMT2A ( MLL ) μετατοπίστηκε	11q23.3	25.0
NUP98-NSD1 α	t (5; 11) (q35.3; σελ. 15.5)	7.0
CBFA2T3-GLIS2 α	inv (16) (σελ. 13.3; q24.3)	3.0
NUP98-KDM5A α	t (11; 12) (σελ. 15,5; σελ. 13,5)	3.0
DEK-NUP214	t (6; 9) (σελ. 22,3; q34.1)	1.7
RBM15 (OTT) -MKL1 (MAL)	t (1; 22) (σελ. 13.3; q13.1)	0,8
MNX1-ETV6	t (7; 12) (q36.3; σελ. 13.2)	0,8
KAT6A-CREBBP	t (8; 16) (σελ. 11.2; σελ. 13.3)	0,5
RUNX1-RUNX1T1	t (8; 21) (q22; q22)	13–14
CBFB-MYH11	inv (16) (p13.1; q22) ή t (16; 16) (p13.1; q22)	4–9
PML-RARA	t (15; 17) (q24; q21)	6–11

Το γονιδιωματικό τοπίο των παιδιατρικών κρουσμάτων AML μπορεί να αλλάξει από διάγνωση σε υποτροπή, με μεταλλάξεις που ανιχνεύονται κατά τη διάγνωση να πέφτουν κατά την υποτροπή και, αντίστροφα, με νέες μεταλλάξεις να εμφανίζονται στην υποτροπή. Σε μια μελέτη 20 περιπτώσεων για τις οποίες υπήρχαν διαθέσιμα κατά τη διάγνωση και υποτροπής δεδομένων αλληλούχισης, ένα βασικό εύρημα ήταν ότι η παραλλαγή αλληλόμορφου συχνότητα κατά τη διάγνωση συσχετίζεται έντονα με επιμονή των μεταλλάξεων σε υποτροπή. [ 184 ] Περίπου το 90% των διαγνωστικών παραλλαγών με την παραλλαγή αλληλόμορφου συχνότητα μεγαλύτερη από 0,4 επέμεινε να υποτροπιάσει, σε σύγκριση με μόνο 28% με παραλλαγή αλληλόμορφη συχνότητα μικρότερη από 0,2 ( P <.001). Αυτή η παρατήρηση είναι συνεπής με προηγούμενα αποτελέσματα που δείχνουν ότι η παρουσία μιας μετάλλαξης στο FLT3γονίδιο που προκύπτει από εσωτερικούς διαδοχικούς διπλούς (ITD) προβλεπόμενους για κακή πρόγνωση μόνο όταν υπήρχε υψηλός αλληλόμορφος λόγος FLT3 ITD.

Παρακάτω περιγράφονται εν συντομία συγκεκριμένες επαναλαμβανόμενες κυτταρογενετικές και μοριακές ανωμαλίες. Οι ανωμαλίες καταγράφονται από εκείνους σε κλινική χρήση που προσδιορίζουν ασθενείς με ευνοϊκή ή δυσμενή πρόγνωση, ακολουθούμενη από άλλες ανωμαλίες. Η ονοματολογία της αναθεώρησης του 2016 στην ταξινόμηση του ΠΟΥ για τα μυελοειδή νεοπλάσματα και την οξεία λευχαιμία ενσωματώνεται για οντότητες της νόσου όπου απαιτείται.

Γενετικές ανωμαλίες που σχετίζονται με ευνοϊκή πρόγνωση

Οι γενετικές ανωμαλίες που σχετίζονται με μια ευνοϊκή πρόγνωση περιλαμβάνουν τα ακόλουθα:

• Ο πυρήνας δέσμευσης (CBF) AML περιλαμβάνει περιπτώσεις με γονίδια σύντηξης RUNX1-RUNX1T1 και CBFB-MYH11 που διαταράσσουν τη δραστηριότητα της CBF, η οποία περιέχει RUNX1 και CBFB . Πρόκειται για συγκεκριμένες οντότητες στην αναθεώρηση του 2016 στην ταξινόμηση της ΠΟΥ για μυελοειδή νεοπλάσματα και οξεία λευχαιμία.
  • AML με t (8; 21) (q22; q22.1); RUNX1-RUNX1T1 : Σε λευχαιμίες με t (8; 21), το γονίδιο RUNX1 ( AML1 ) στο χρωμόσωμα 21 συγχωνεύεται με το γονίδιο RUNX1T1 ( ETO ) στο χρωμόσωμα 8. Η μετατόπιση t (8; 21) σχετίζεται με το FAB M2 υποτύπου και με κοκκιοκυτταρικά σαρκώματα. Ενήλικες με t (8? 21) έχουν μια πιο ευνοϊκή πρόγνωση από do ενήλικες με άλλους τύπους AML [. 175 ] Τα παιδιά με t (8? 21) έχουν μια πιο ευνοϊκό αποτέλεσμα από ό, τι κάνουν τα παιδιά με AML χαρακτηρίζεται από κανονική ή σύμπλοκο καρυότυποι, [ 175 , 185 – 187 ] με ποσοστά συνολικής επιβίωσης (OS) 5 ετών από 74% έως 90%. [ 176 , 177, 188 ] Το t (8? 21). Μετατόπιση συμβαίνει σε περίπου 12% των παιδιών με AML [ 176 , 177 , 188 ]
  • AML με inv (16) (p13.1; q22) ή t (16; 16) (p13.1; q22); CBFB-MYH11 : Σε λευχαιμίες με inv (16), το γονίδιο CBFB στη ζώνη χρωμοσώματος 16q22 συντήκεται με το γονίδιο MYH11 στη ζώνη χρωμοσώματος 16p13. Η μετατόπιση inv (16) σχετίζεται με τον υποτύπο FAB M4Eo. Inv (16) παρέχει μια ευνοϊκή πρόγνωση για ενήλικες και παιδιά με AML, [ 175 , 185 – 187 ] με ένα ρυθμό OS 5-έτος περίπου 85% [. 176 , 177 ] inv (16) συμβαίνει σε 7% έως 9 % των παιδιών με AML. [ 176 , 177 , 188 ] Όπως προαναφέρθηκε, περιπτώσεις με CBFB-MYH11 και περιπτώσεις μεΤο RUNX1-RUNX1T1 έχει ξεχωριστές δευτερεύουσες μεταλλάξεις. Οι δευτερογενείς μεταλλάξεις CBFB-MYH11 περιορίζονται κυρίως σε γονίδια που ενεργοποιούν τη σηματοδότηση κινάσης τυροσίνης υποδοχέα ( NRAS , FLT3 και KIT ). [ 189 , 190 ]
  • AML με t (16; 21) (q24; q22); RUNX1-CBFA2T3 : Σε λευχαιμίες με t (16, 21) (q24; q22), το γονίδιο RUNX1 συντήκεται με το γονίδιο CBFA2T3 και το προφίλ έκφρασης γονιδίου σχετίζεται στενά με αυτό των περιπτώσεων AML με t (8, 21) και RUNX1-RUNX1T1 . [ 191 ] Αυτοί οι ασθενείς παρουσιάζονται σε διάμεση ηλικία 7 ετών και είναι σπάνιοι, αντιπροσωπεύοντας περίπου 0,1% έως 0,3% των παιδιατρικών περιπτώσεων AML. Μεταξύ 23 ασθενών με RUNX1-CBFA2T3 , πέντε παρουσίασαν δευτερογενή AML, συμπεριλαμβανομένων δύο ασθενών που είχαν πρωτογενή διάγνωση σαρκώματος Ewing. Το αποτέλεσμα για την ομάδα 23 ασθενών ήταν ευνοϊκό, με ποσοστό 4 ετών EFS 77% και αθροιστική συχνότητα εμφάνισης υποτροπής 0%. [ 191 ]

Και οι δύο τύποι RUNX1-RUNX1T1 και CBFB-MYH11 παρουσιάζουν συνήθως μεταλλάξεις σε γονίδια που ενεργοποιούν τη σηματοδότηση κινάσης τυροσίνης υποδοχέα (π.χ. NRAS , FLT3 και KIT ). Τα NRAS και KIT είναι τα πιο συχνά μεταλλαγμένα γονίδια και για τους δύο υπότυπους. Η προγνωστική σημασία της ενεργοποίησης των μεταλλάξεων KIT σε ενήλικες με CBF AML έχει μελετηθεί με αντικρουόμενα αποτελέσματα. Μια μετα-ανάλυση διαπίστωσε ότι οι μεταλλάξεις του KIT φαίνεται να αυξάνουν τον κίνδυνο υποτροπής χωρίς επιπτώσεις στο λειτουργικό σύστημα για ενήλικες με RUNX1 – RUNX1T1 AML. [ 192 ] KITοι μεταλλάξεις είναι συχνά υποκλωνικές σε παιδιά και ενήλικες με CBF AML. [ 193 , 194 ] και σε ενήλικες με RUNX1 – RUNX1T1 AML, ο υψηλότερος λόγος αλληλομορφών KIT φαίνεται ότι σχετίζεται με υψηλότερο κίνδυνο αποτυχίας της θεραπείας. [ 189 , 193 ] Η προγνωστική Η σημασία των μεταλλάξεων του ΚΙΤ στην παιδιατρική CBF AML παραμένει ασαφής. ορισμένες μελέτες δεν βρήκαν καμία επίδραση των μεταλλάξεων του ΚΙΤ στην έκβαση, [ 195 – 197 ], ενώ άλλες μελέτες έχουν αναφέρει υψηλότερο κίνδυνο αποτυχίας της θεραπείας όταν υπάρχουν μεταλλάξεις του ΚΙΤ . [ 194 , 198– 201 ]

Αν και και τα δύο γονίδια σύντηξης RUNX1-RUNX1T1 και CBFB-MYH11 διαταράσσουν τη δραστηριότητα του CBF, περιπτώσεις με αυτές τις γονιδιωματικές μεταβολές έχουν χαρακτηριστικές δευτερεύουσες μεταλλάξεις. [ 189 , 190 ]

• • Τα περιστατικά RUNX1-RUNX1T1 έχουν επίσης συχνές μεταλλάξεις σε γονίδια που ρυθμίζουν τη διαμόρφωση της χρωματίνης (π.χ. ASXL1 και ASXL2 ) (40% των περιπτώσεων) και γονίδια που κωδικοποιούν μέλη του συμπλόκου κοσεσίνης (20% των περιπτώσεων). Οι μεταλλάξεις στα ASXL1 και ASXL2 και οι μεταλλάξεις στα μέλη του συμπλόκου κορεσίνης είναι σπάνιες στις λευχαιμίες CBFB-MYH11 . [ 189 , 190 ]
  • Μια μελέτη σε 204 ενήλικες με RUNX1-RUNX1T1 AML διαπίστωσε ότι οι μεταλλάξεις ASXL2 (υπάρχουν στο 17% των περιπτώσεων) και οι μεταλλάξεις ASXL1 ή ASXL2 (υπάρχουν στο 25% των περιπτώσεων) δεν είχαν προγνωστική σημασία. [ 202 ] Παρόμοια αποτελέσματα, αν και με μικρότερους αριθμούς, αναφέρθηκαν για παιδιά με μεταλλάξεις RUNX1-RUNX1T1 AML και ASXL1 και ASXL2 . [ 203 ]
• Οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία (APL) με PML-RARA : Η APL αντιπροσωπεύει περίπου το 7% των παιδιών με AML. [ 177 , 204 ] Η AML με t (15,17) σχετίζεται πάντοτε με την APL, έναν ξεχωριστό υποτύπο της AML που αντιμετωπίζεται διαφορετικά από άλλους τύπους AML λόγω της έντονης ευαισθησίας του στο τριοξείδιο του αρσενικού και των διαφοροποιητικών αποτελεσμάτων της τρετινοΐνης. Η μετατόπιση t (15, 17) ή άλλες πιο πολύπλοκες χρωμοσωμικές αναδιατάξεις μπορεί να οδηγήσουν στην παραγωγή μιας πρωτεΐνης σύντηξης που περιλαμβάνει τον υποδοχέα ρετινοειδούς οξέος άλφα και PML. Η αναθεώρηση του 2016 στην ταξινόμηση της ΠΟΥ δεν περιλαμβάνει την κυτταρογενετική ονομασία t (15; 17) για να τονίσει τη σημασία της σύντηξης PML-RARA , η οποία μπορεί να είναι κρυπτική ή να προέρχεται από σύνθετες καρυοτυπικές αλλαγές. [16 ]

Αξιοποίηση των ποσοτικών αλυσιδωτής αντίδρασης ανάστροφης μεταγραφάσης-πολυμεράσης (RT-PCR) για μεταγραφές ΡΜΙ-ΚΑΚΑ έχει γίνει καθιερωμένη πρακτική. [ 205 ] Ποσοτική RT-PCR επιτρέπει την αναγνώριση των τριών κοινών μεταγραφήματος παραλλαγές και χρησιμοποιείται για την παρακολούθηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία και την έγκαιρη ανίχνευση μοριακής υποτροπής. Άλλες πολύ λιγότερο συχνές μετατοπίσεις που περιλαμβάνουν τον υποδοχέα ρετινοϊκού οξέος άλφα μπορούν επίσης να οδηγήσουν σε APL (π.χ. t (11; 17) (q23; q21) που εμπλέκει το γονίδιο PLZF ). [ 206 , 207 ] Αναγνώριση περιπτώσεων με το t (11; 17) (q23; q21) είναι σημαντικό λόγω της μειωμένης ευαισθησίας τους στην τρετινοΐνη. [ 206 ]

• Το AML με μεταλλαγμένο ΝΡΜ1 : Το ΝΡΜ1 είναι μια πρωτεΐνη που έχει συνδεθεί με τη συγκρότηση και μεταφορά ριβοσωμικών πρωτεϊνών, καθώς επίσης είναι μια μοριακή συνοδός που εμπλέκεται στην πρόληψη της συσσώρευσης πρωτεϊνών στον πυρήνα. Οι ανοσοϊστοχημικές μέθοδοι μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τον ακριβή εντοπισμό ασθενών με μεταλλάξεις NPM1 με την επίδειξη κυτταροπλασματικού εντοπισμού του NPM . Οι μεταλλάξεις στην πρωτεΐνη NPM1 που μειώνουν τον πυρηνικό εντοπισμό της σχετίζονται κυρίως με ένα υποσύνολο AML με φυσιολογικό καρυότυπο, απουσία έκφρασης CD34 και βελτιωμένη πρόγνωση απουσία μεταλλάξεων FLT3 ITD σε ενήλικες και νεότερους ενήλικες. [ 208 – 213 ]

Μελέτες παιδιών με AML υποδηλώνουν χαμηλότερο ποσοστό εμφάνισης μεταλλάξεων NPM1 σε παιδιά σε σύγκριση με ενήλικες με φυσιολογική κυτταρογενετική. Οι μεταλλάξεις NPM1 εμφανίζονται σε περίπου 8% των παιδιατρικών ασθενών με AML και είναι ασυνήθιστες σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών. [ 179 , 180 , 214 , 215 ] Οι μεταλλάξεις NPM1 σχετίζονται με ευνοϊκή πρόγνωση σε ασθενείς με AML που χαρακτηρίζονται από φυσιολογικό καρυότυπο. [ 179 , 180 , 215 ] Για τον παιδιατρικό πληθυσμό, έχουν δημοσιευτεί αντικρουόμενες αναφορές σχετικά με την προγνωστική σημασία μιας μετάλλαξης NPM1 ότανΥπάρχει επίσης μετάλλαξη FLT3 ITD. Μια μελέτη ανέφερε ότι ένα NPM1 μετάλλαξη δεν καταργεί εντελώς την κακή πρόγνωση που σχετίζεται με την κατοχή ενός FLT3 μετάλλαξη ITD, [ 179 , 216 ], αλλά άλλες μελέτες δεν έδειξαν επίδραση ενός ΡΙ_Τ3 μετάλλαξης ΙΤϋ σχετικά με την ευνοϊκή πρόγνωση σχετίζεται με NPM1 μετάλλαξη. [ 173 , 180 , 215 ]

• AML με διαλληλικούς μεταλλάξεις του CEBPA : Μεταλλάξεις στο CEBPA γονίδιο συμβαίνουν σε ένα υποσύνολο των παιδιών και ενηλίκων με κυτταρογενετικά κανονική AML [. 217 ] Στους ενήλικες ηλικίας κάτω των 60 ετών περίπου το 15% των κυτταρογενετικά κανονικές περιπτώσεις AML έχουν μεταλλάξεις σε CEBPA [. 212 ] Τα αποτελέσματα για ενήλικες με AML με μεταλλάξεις CEBPA φαίνεται να είναι σχετικά ευνοϊκά και παρόμοια με εκείνα των ασθενών με CBF λευχαιμίες. [ 212 , 218 ] Μελέτες σε ενήλικες με AML έχουν δείξει ότι το CEBPA διπλού μεταλλάγματος, αλλά όχι μονής μετάλλαξης, είναι ανεξάρτητα συνδεδεμένη με ευνοϊκή πρόγνωση, [ 219 –222 ] που οδηγεί στην αναθεώρηση του ΠΟΥ 2016 που απαιτεί διαλληλικές μεταλλάξεις για τον ορισμό της νόσου. [ 16 ]

Οι μεταλλάξεις CEBPA εμφανίζονται στο 5% έως 8% των παιδιών με AML και έχουν κατά προτίμηση βρεθεί στον κυτταρογενετικά φυσιολογικό υπότυπο του AML με FAB M1 ή M2. 70% έως 80% των παιδιατρικών ασθενών έχουν διπλά-μεταλλαγμένα αλληλόμορφα, η οποία είναι προγνωστική του μία σημαντικά βελτιωμένη επιβίωση, παρόμοιο με το αποτέλεσμα που παρατηρείται σε ενήλικες μελέτες. [ 181 , 223 ] Αν και οι δύο διπλά-μεταλλάκτη και μονά-μεταλλαγμένα αλλήλια του CEBPA ήταν που συνδέονται με ευνοϊκή πρόγνωση σε παιδιά με AML σε μία μεγάλη μελέτη, [ 181 ] η δεύτερη μελέτη που παρατηρείται κατώτερα αποτέλεσμα για τους ασθενείς με ενιαία CEBPA μεταλλάξεις. [ 223Ωστόσο, σε αυτές τις δύο μελέτες συμπεριλήφθηκαν πολύ χαμηλοί αριθμοί παιδιών με μεταλλάγματα μονού αλλήλου (μόνο 13 συνολικά ασθενείς), το οποίο καταλήγει στο συμπέρασμα σχετικά με την προγνωστική σημασία των μεταλλάξεων CEBPA μονών αλληλόμορφων σε παιδιά πρόωρα. [ 181 ] ασθενείς με διπλό μεταλλαγμένο CEBPA AML, ο έλεγχος της βλαστικής γραμμής θα πρέπει να εξεταστεί εκτός από τα συνηθισμένα ερωτήματα οικογενειακού ιστορικού, επειδή το 5% έως 10% αυτών των ασθενών αναφέρεται ότι έχουν μεταλλαγή CEBPA βλαστικής σειράς . [ 217 ] Οι μεταλλάξεις CSF3R εμφανίζονται συνήθως σε ένα υποσύνολο ασθενείς με μεταλλαγμένο CEBPAΤο AML, και όταν υπάρχει, μπορεί να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο αποτυχίας της θεραπείας, αλλά χωρίς αντίκτυπο στο λειτουργικό σύστημα. [ 224 ]

• Μυελοειδής λευχαιμία που σχετίζεται με σύνδρομο Down ( μεταλλάξεις GATA1 ): Οι μεταλλάξεις GATA1 υπάρχουν στα περισσότερα, αν όχι όλα, παιδιά με σύνδρομο Down με παροδική μη φυσιολογική μυελοποίηση (TAM) ή οξεία μεγακαρυοβλαστική λευχαιμία (AMKL). [ 225 – 228 ] Οι μεταλλάξεις GATA1 ήταν επίσης παρατηρήθηκε στο 9% των παιδιών που δεν είχαν σύνδρομο Down και στο 4% των ενηλίκων με AMKL (με συνύπαρξη ενίσχυσης του γονιδίου RCAN1 [ DSCR1 ] στο χρωμόσωμα 21 σε 9 από 10 περιπτώσεις). [ 229 ] Το GATA1 είναι ένας παράγοντας μεταγραφής που απαιτείται για φυσιολογική ανάπτυξη ερυθροειδών κυττάρων, μεγακαρυοκυττάρων, ηωσινόφιλων και ιστιοκυττάρων.

GATA1 μεταλλάξεις επιφέρουν αυξημένη ευαισθησία σε cytarabine με έκφραση απαμινάση κυτιδίνης τα κάτω ρύθμιση, ενδεχομένως παρέχοντας μια εξήγηση για την ανώτερη έκβαση των παιδιών με σύνδρομο Down και Μ7 AML όταν έλαβαν σχήματα κυταραβίνη περιέχουν. [ 230 ]

Γενετικές ανωμαλίες που σχετίζονται με δυσμενή πρόγνωση

Οι γενετικές ανωμαλίες που σχετίζονται με μια δυσμενή πρόγνωση περιλαμβάνουν τα ακόλουθα:

• Χρωμοσώματα 5 και 7: Χρωμοσωμικές ανωμαλίες που σχετίζονται με κακή πρόγνωση σε ενήλικες με AML περιλαμβάνουν αυτές που περιλαμβάνουν το χρωμόσωμα 5 (del (5q)) και το χρωμόσωμα 7 (μονοσωμία 7). [ 175 , 231 , 232 ] Αυτές οι κυτταρογενετικές υποομάδες αντιπροσωπεύουν περίπου 2% και 4 % των παιδιατρικών περιπτώσεων AML, αντίστοιχα, και σχετίζονται επίσης με κακή πρόγνωση στα παιδιά. [ 176 , 231 – 235 ]

Στο παρελθόν, οι ασθενείς με del (7q) θεωρήθηκαν επίσης ότι διατρέχουν υψηλό κίνδυνο αποτυχίας της θεραπείας και δεδομένα από ενήλικες με AML υποστηρίζουν μια κακή πρόγνωση τόσο για το del (7q) όσο και για τη μονοσωμία 7. [ 178 ] Ωστόσο, το αποτέλεσμα για τα παιδιά με del (7q), αλλά όχι με μονοσωμία 7, φαίνεται συγκρίσιμο με αυτό των άλλων παιδιών με AML. [ 177 , 234 ] Η παρουσία del (7q) δεν ακυρώνει την προγνωστική σημασία ευνοϊκών κυτταρογενετικών χαρακτηριστικών (π.χ., inv (16) και t (8; 21)). [ 175 , 234 ]

Οι ανωμαλίες του χρωμοσώματος 5 και 7 φαίνεται να στερούνται προγνωστικής σημασίας σε ασθενείς με AML με σύνδρομο Down που είναι ηλικίας 4 ετών και κάτω. [ 236 ]

• AML με inv (3) (q21.3; q26.2) ή t (3; 3) (q21.3; q26.2); GATA2 , MECOM : MECOM στο χρωμόσωμα 3q26 κωδικούς για δύο πρωτεΐνες, EVI1 και MDS1-EVI1, δύο από τα οποία είναι ρυθμιστές μεταγραφής. Οι ανωμαλίες inv (3) και t (3; 3) οδηγούν σε υπερέκφραση του EVI1 και σε μειωμένη έκφραση του GATA2. [ 237 , 238 ] Αυτές οι ανωμαλίες σχετίζονται με κακή πρόγνωση σε ενήλικες με AML, [ 175 , 231 , 239 ] αλλά είναι πολύ ασυνήθιστα στα παιδιά (<1% των παιδιατρικών περιπτώσεων AML). [ 176 , 186 , 240 ]

Οι ανωμαλίες που περιλαμβάνουν MECOM μπορούν να ανιχνευθούν σε ορισμένες περιπτώσεις AML με άλλες 3q ανωμαλίες και σχετίζονται επίσης με κακή πρόγνωση.

• Μεταλλάξεις FLT3 : Η παρουσία μετάλλαξης FLT3 ITD φαίνεται να σχετίζεται με κακή πρόγνωση σε ενήλικες με AML, [ 241 ] ιδιαίτερα όταν και τα δύο αλληλόμορφα είναι μεταλλαγμένα ή υπάρχει υψηλή αναλογία του μεταλλαγμένου αλληλίου προς το κανονικό αλληλόμορφο. [ 242 ] FLT3 ITD Οι μεταλλάξεις μεταφέρουν επίσης μια κακή πρόγνωση σε παιδιά με AML. [ 182 , 216 , 243 – 245 ] Η συχνότητα τωνμεταλλάξεων FLT3 ITD στα παιδιά είναι χαμηλότερη από αυτήν που παρατηρείται σε ενήλικες, ειδικά για παιδιά κάτω των 10 ετών, για τα οποία 5% έως 10 % των περιπτώσεων έχουν τη μετάλλαξη (σε σύγκριση με περίπου 30% σε ενήλικες). [ 244 ,245 ]

Η προγνωστική σημασία του FLT3 ITD τροποποιείται από την παρουσία άλλων επαναλαμβανόμενων γονιδιωματικών αλλαγών. Ο επιπολασμός του FLT3 ITD αυξάνεται σε ορισμένους γονιδιωματικούς υποτύπους παιδιατρικού AML, συμπεριλαμβανομένων εκείνων με το γονίδιο σύντηξης NUP98-NSD1 , εκ των οποίων 80% έως 90% έχουν FLT3 ITD. [ 246 , 247 ] Περίπου το 15% των ασθενών με FLT3 ITD έχουν NUP98 – NSD1 και ασθενείς με τόσο FLT3 ITD όσο και NUP98 – NSD1 έχουν φτωχή πρόγνωση από ό, τι οι ασθενείς που έχουν FLT3 ITD χωρίς NUP98 –NSD1 . [ 247 ] Για ασθενείς που έχουν FLT3 ITD, η παρουσία μεταλλάξεων WT1 ή συντήξεων NUP98-NSD1 σχετίζεται με φτωχότερο αποτέλεσμα (ποσοστά EFS κάτω από 25%) από ό, τι για ασθενείς που έχουν FLT3 ITD χωρίς αυτές τις αλλαγές. [ 173 ] Αντιστρόφως , όταν το FLT3 ITD συνοδεύεται από μεταλλάξεις NPM1 , το αποτέλεσμα είναι σχετικά ευνοϊκό και είναι παρόμοιο με αυτό των παιδιατρικών περιπτώσεων AML χωρίς FLT3 ITD. [ 173 ]

Για APL, ΡΙ_Τ3 ITD και σημειακές μεταλλάξεις συμβαίνουν σε 30% έως 40% των παιδιών και των ενηλίκων. [ 242 , 244 , 248 , 249 ] Παρουσία του FLT3 μετάλλαξης ITD συνδέεται στενά με την μικροκοκκώδη παραλλαγή (M3v) της APL και με Υπερλευκοκυττάρωση [ 248 , 250 – 252 ] Παραμένει ασαφές εάν οι μεταλλάξεις FLT3 σχετίζονται με χαμηλότερη πρόγνωση σε ασθενείς με APL που λαμβάνουν θεραπεία με σύγχρονη θεραπεία που περιλαμβάνει τρετινοΐνη και τριοξείδιο του αρσενικού. [ 249 , 251 , 253 – 256 ]

Οι μεταλλάξεις ενεργοποιητικού σημείου του FLT3 έχουν επίσης εντοπιστεί τόσο σε ενήλικες όσο και σε παιδιά με AML, αν και η κλινική σημασία αυτών των μεταλλάξεων δεν προσδιορίζεται σαφώς. Μερικές από αυτές τις σημειακές μεταλλάξεις φαίνεται να είναι ειδικές για παιδιατρικούς ασθενείς. [ 173 ]

• AML με t (16; 21) (p11; q22); FUS-ERG : Σε λευχαιμίες με t (16, 21) (p11; q22), το γονίδιο FUS ενώνεται με το γονίδιο ERG , παράγοντας έναν διακριτικό υποτύπο AML με προφίλ έκφρασης γονιδίου που συσσωρεύεται ξεχωριστά από άλλες κυτταρογενετικές υποομάδες. [ 191 ] Αυτοί οι ασθενείς παρουσιάζονται σε διάμεση ηλικία 8 έως 9 ετών και είναι σπάνιοι, αντιπροσωπεύοντας περίπου 0,3% έως 0,5% των παιδιατρικών περιπτώσεων AML. Για μια ομάδα 31 ασθενών με FUS-ERG AML, το αποτέλεσμα ήταν χαμηλό, με ποσοστό EFS 4 ετών 7% και αθροιστική συχνότητα εμφάνισης υποτροπής 74%. [ 191 ]

Άλλες γενετικές ανωμαλίες που παρατηρήθηκαν στην παιδιατρική AML

Άλλες γενετικές ανωμαλίες που παρατηρούνται στην παιδιατρική AML περιλαμβάνουν τα ακόλουθα:

• Αναδιάταξη γονιδίων KMT2A ( MLL ): Η αναδιάταξη του γονιδίου KMT2A εμφανίζεται σε περίπου 20% των παιδιών με AML. [ 176 , 177 ] Αυτές οι περιπτώσεις, συμπεριλαμβανομένων των περισσότερων AML δευτερογενών μετά την έκθεση στην επιποδοφυλλοτοξίνη, [ 257 ] γενικά σχετίζονται με μονοκυτταρική διαφοροποίηση (FAB M4 και M5 ). Οι αναδιατάξεις του KMT2A αναφέρονται επίσης σε περίπου 10% των ασθενών με FAB M7 (AMKL) (βλέπε παρακάτω). [ 229 , 258 ]

Η πιο συνηθισμένη μετατόπιση, που αντιπροσωπεύει περίπου το 50% των KMT2A αναδιαταγμένων περιπτώσεων στον παιδιατρικό πληθυσμό AML, είναι t (9; 11) (p22; q23), όπου το γονίδιο KMT2A συγχωνεύεται με το γονίδιο MLLT3 . [ 259 ] στην ταξινόμηση της ΠΟΥ που ορίζεται AML με t (9; 11) (p21.3; q23.3); Το MLLT3-KMT2A ως χαρακτηριστική οντότητα ασθένειας. Ωστόσο, περισσότεροι από 50 διαφορετικοί συνεργάτες σύντηξης έχουν αναγνωριστεί για το γονίδιο KMT2A σε ασθενείς με AML.

Η διάμεση ηλικία για 11q23 / KMT2A -κατανεμημένες περιπτώσεις σε παιδιά είναι περίπου 2 χρόνια και οι περισσότερες υποομάδες μετατόπισης έχουν μέση ηλικία στην παρουσίαση κάτω των 5 ετών. [ 259 ] Ωστόσο, σημαντικά μεγαλύτερες μέσες ηλικίες παρατηρούνται στην παρουσίαση παιδιατρικών περιπτώσεων με t (6; 11) (q27; q23) (12 έτη) και t (11; 17) (q23; q21) (9 έτη). [ 259 ]

Το αποτέλεσμα για ασθενείς με de novo AML και KMT2A γονιδιακή αναδιάταξη αναφέρεται γενικά ως παρόμοιο με αυτό για άλλους ασθενείς με AML. [ 175 , 176 , 259 , 260 ] Ωστόσο, καθώς το γονίδιο KMT2A μπορεί να συμμετέχει σε μετατοπίσεις με πολλούς διαφορετικούς συνεργάτες σύντηξης, ο συγκεκριμένος σύντροφος σύντηξης φαίνεται να επηρεάζει την πρόγνωση, όπως καταδεικνύεται από μια μεγάλη διεθνή αναδρομική μελέτη που αξιολογεί το αποτέλεσμα για 756 παιδιά με 11q23- ή KMT2A -Rarranged AML. [ 259 ] Για παράδειγμα, περιπτώσεις με t (1; 11) (q21; q23) , που αντιπροσωπεύει το 3% του συνόλου των 11q23 / KMT2A-μετάταξη AML, έδειξε εξαιρετικά ευνοϊκό αποτέλεσμα, με ποσοστό 5 ετών επιβίωσης χωρίς συμβάντα (EFS) 92%.

Ενώ αναφορές από ομάδες μεμονωμένων κλινικών δοκιμών έχουν περιγράψει μεταβλητά πιο ευνοϊκή πρόγνωση για ασθενείς με AML που έχουν t (9; 11) (p21.3; q23.3) / MLLT3-KMT2A , η διεθνής αναδρομική μελέτη δεν επιβεβαίωσε την ευνοϊκή πρόγνωση για Αυτή η υποομάδα [ 175 , 176 , 259 ] Μια διεθνής συνεργασία που αξιολόγησε τους παιδιατρικούς ασθενείς με AMKL παρατήρησε ότι η παρουσία t (9; 11), η οποία παρατηρήθηκε σε περίπου 5% των περιπτώσεων AMKL, συσχετίστηκε με ένα κατώτερο αποτέλεσμα σε σύγκριση με άλλα AMKL θήκες. [ 258 ]

Οι υποομάδες AML που αναδιατάσσονται KMT2A που φαίνεται να σχετίζονται με κακή έκβαση περιλαμβάνουν τα ακόλουθα:

• • Οι περιπτώσεις με τη μετατόπιση t (10, 11) είναι μια ομάδα με υψηλό κίνδυνο υποτροπής στο μυελό των οστών και στο ΚΝΣ. [ 175 , 177 ] Ορισμένες περιπτώσεις με τη μετατόπιση t (10, 11) έχουν σύντηξη του γονιδίου KMT2A με το MLLT10 στα 10p12, ενώ άλλοι έχουν σύντηξη του KMT2A με το ABI1 στα 10p11.2. Μια διεθνής αναδρομική μελέτη διαπίστωσε ότι αυτές οι περιπτώσεις, οι οποίες εμφανίζονται σε διάμεση ηλικία περίπου 1 έτους, έχουν ποσοστό 5 ετών EFS από 20% έως 30%. [ 259 ]
  • Οι ασθενείς με t (6; 11) (q27; q23) έχουν κακή έκβαση, με ποσοστό 5 ετών EFS 11%.
  • Οι ασθενείς με t (4, 11) (q21; q23) έχουν επίσης κακή έκβαση, με ποσοστό 5 ετών EFS 29%. [ 259 ]
  • Μια μελέτη παρακολούθησης από τη διεθνή συνεργατική ομάδα έδειξε ότι επιπλέον κυτταρογενετικές ανωμαλίες επηρέασαν περαιτέρω την έκβαση των παιδιών με μετατοπίσεις KMT2A , με πολύπλοκους καρυότυπους και τρισωμία 19 που προβλέπουν κακή έκβαση και η τρισωμία 8 προβλέπει ένα πιο ευνοϊκό αποτέλεσμα. [ 261 ]
• AML με t (6; 9) (p23; q34.1); DEK-NUP214 : t (6; 9) οδηγεί στο σχηματισμό μιας πρωτεΐνης σύντηξης που σχετίζεται με λευχαιμία DEK-NUP214. [ 262 , 263 ] Αυτή η υποομάδα της AML έχει συσχετιστεί με μια κακή πρόγνωση σε ενήλικες με AML, [ 262 , 264 , 265 ] και εμφανίζεται σπάνια σε παιδιά (λιγότερο από 1% των περιπτώσεων AML). Η μέση ηλικία των παιδιών με DEK-NUP214 AML είναι 10 έως 11 ετών και περίπου το 40% των παιδιατρικών ασθενών έχουν FLT3 ITD. [ 266 , 267 ]

t (6; 9) Η AML φαίνεται να σχετίζεται με υψηλό κίνδυνο αποτυχίας της θεραπείας σε παιδιά, ιδιαίτερα για εκείνα που δεν προχωρούν σε μεταμόσχευση αλλογενών βλαστικών κυττάρων. [ 176 , 263 , 266 , 267 ]

• Μοριακές υποομάδες οξείας μεγακαρυοβλαστικής λευχαιμίας μη-συνδρόμου Down (AMKL): Το AMKL αντιπροσωπεύει περίπου το 10% των παιδιατρικών AML και περιλαμβάνει σημαντική ετερογένεια σε μοριακό επίπεδο. Οι μοριακοί υπότυποι του AMKL παρατίθενται παρακάτω.
  • CBFA2T3-GLIS2 : Το CBFA2T3-GLIS2 είναι μια σύντηξη που προκύπτει από μια αναστροφή κρυπτικού χρωμοσώματος 16 (inv (16) (p13.3; q24.3)). [ 268 – 272 ] Εμφανίζεται συνήθως σε σύνδρομο μη-Down σύνδρομο AMKL, που αντιπροσωπεύει 16 % έως 27% του παιδιατρικού AMKL και με διάμεση ηλικία 1 έτους. [ 229 , 270 , 273 , 274 ] Φαίνεται να σχετίζεται με δυσμενές αποτέλεσμα. [ 229 , 268 , 272 – 274 ]

Σε μια μελέτη περίπου 2.000 παιδιών με AML, η σύντηξη CBFA2T3 – GLIS2 εντοπίστηκε σε 39 περιπτώσεις (1,9%), με μέση ηλικία στην παρουσίαση 1,5 ετών και με όλες τις περιπτώσεις που παρατηρήθηκαν σε παιδιά ηλικίας κάτω των 3 ετών. [ 275 ] Περίπου το ήμισυ των περιπτώσεων είχαν Μ7 μεγακαρυοβλαστική μορφολογία και το 29% των ασθενών ήταν μαύροι ή Αφροαμερικάνοι (υπερβαίνοντας τη συχνότητα 12,8% σε ασθενείς που δεν είχαν σύντηξη). Η σύντηξη CBFA2T3 – GLIS2 ήταν ένας ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας τόσο για λειτουργικό σύστημα όσο και για EFS. Ο ρυθμός λειτουργίας στα 5 χρόνια ήταν 22% για ασθενείς με CBFA2T3 – GLIS2 έναντι 63% για ασθενείς με αρνητική σύντηξη. CBFA2T3 – GLIS2Τα λευχαιμικά κύτταρα έχουν ένα διακριτικό ανοσοφαινότυπο (αρχικά αναφέρεται ως ο φαινότυπος RAM), [ 276 , 277 ] με υψηλή CD56, αμυδρό ή αρνητική έκφραση των CD45 και CD38, και έλλειψη έκφρασης HLA-DR.

• • KMT2A -rearranged: Περιπτώσεις με KMT2A μεταθέσεις αντιπροσωπεύουν το 10% έως 17% των παιδιατρικών AMKL, με MLLT3 είναι η πιο κοινή KMT2A συνεργάτη σύντηξης [. 229 , 258 , 273 ] KMT2A -rearranged περιπτώσεις φαίνεται να σχετίζονται με τα κατώτερα αποτελέσματα μεταξύ των παιδιών με AMKL , με ποσοστά λειτουργικού συστήματος σε 4 έως 5 χρόνια περίπου 30%. [ 229 , 258 , 273 ] Μια διεθνής συνεργασία που αξιολόγησε την παιδιατρική AMKL παρατήρησε ότι η παρουσία t (9; 11) / MLLT3-KMT2A, το οποίο παρατηρήθηκε σε περίπου 5% των περιπτώσεων AMKL (n = 21), συσχετίστηκε με κατώτερο αποτέλεσμα (ποσοστό 5ετούς OS, περίπου 20%) σε σύγκριση με άλλες περιπτώσεις AMKL και άλλες ρυθμίσεις KMT2A (n = 17), το καθένα με ρυθμό OS 5 ετών από 50% έως 55%. [ 258 ] Δεν παρατηρήθηκε κατώτερο αποτέλεσμα για ασθενείς (n = 17) με άλλες ρυθμίσεις KMT2A .
  • NUP98-KDM5A : Το NUP98-KDM5A παρατηρείται σε περίπου 10% των παιδιατρικών περιπτώσεων AMKL [ 229 , 273 ] και παρατηρείται σε χαμηλότερα ποσοστά σε περιπτώσεις μη AMKL, [ 274 ] αν και περίπου τα δύο τρίτα των παιδιών με NUP98 – KDM5A έχουν [ 278 ] Οι περιπτώσεις NUP98-KDM5A έδειξαν τάση για κατώτερη πρόγνωση, αν και ο μικρός αριθμός περιπτώσεων που μελετήθηκαν περιορίζει την εμπιστοσύνη σε αυτήν την αξιολόγηση. [ 229 , 273 ]
  • RBM15-MKL1 : Η μετατόπιση t (1, 22) (p13; q13) που παράγει RBM15-MKL1 είναι ασυνήθιστη (<1% της παιδιατρικής AML) και περιορίζεται σε οξεία μεγακαρυοκυτταρική λευχαιμία (AMKL). [ 176 , 274 , 279 – 282 ] Μελέτες έχουν δείξει ότι το t (1, 22) (p13; q13) παρατηρείται στο 10% έως 18% των παιδιών με AMKL που έχουν αξιόλογη κυτταρογενετική ή μοριακή γενετική. [ 229 , 258 , 273 ] Οι περισσότερες περιπτώσεις AMKL με t ( 1, 22) συμβαίνουν σε βρέφη, με τη μέση ηλικία κατά την παρουσίαση (4-7 μήνες) να είναι νεότερη από αυτήν για άλλα παιδιά με AMKL. [ 258 , 270 , 283 ] Περιπτώσεις με ανιχνεύσιμηΈχουν επίσης αναφερθεί αντίγραφα σύντηξης RBM15-MKL1 απουσία t (1, 22) επειδή αυτοί οι νέοι ασθενείς συνήθως έχουν υποπλαστικό μυελό των οστών. [ 280 ]

Μια διεθνής συνεργατική αναδρομική μελέτη 51 t (1, 22) περιπτώσεων ανέφερε ότι οι ασθενείς με αυτήν την ανωμαλία είχαν ποσοστό 5 ετών EFS 54,5% και ποσοστό OS 58,2%, παρόμοιο με τα ποσοστά για άλλα παιδιά με AMKL. [ 258 ] Σε μια άλλη διεθνή αναδρομική ανάλυση 153 περιπτώσεων με μη σύνδρομο Down Down AMKL που είχαν δείγματα διαθέσιμα για μοριακή ανάλυση, το 4ετές ποσοστό EFS για ασθενείς με t (1, 22) ήταν 59% και το ποσοστό OS ήταν 70%, σημαντικά καλύτερα από τους ασθενείς με AMKL με άλλες συγκεκριμένες γενετικές ανωμαλίες ( αναδιατάξεις CBFA2T3 / GUS2 , NUP98 / KDM5A , KMT2A , μονοσωμία 7). [ 273 ]

• • Αναδιάταξη HOX : Περιπτώσεις με σύντηξη γονιδίου που περιλαμβάνει γονίδιο συμπλέγματος HOX αντιπροσώπευαν το 15% του παιδιατρικού AMKL σε μία αναφορά. [ 229 ] Αυτή η έκθεση παρατήρησε ότι αυτοί οι ασθενείς φαίνεται να έχουν σχετικά ευνοϊκή πρόγνωση, αν και ο μικρός αριθμός περιπτώσεων που μελετήθηκαν περιορίζει την εμπιστοσύνη σε αυτήν την αξιολόγηση.
  • Μεταλλαγμένο GATA1 : Μεταλλαγμένες περικοπές GATA1 σε σύνδρομο μη Down Down AMKL προκύπτουν σε μικρά παιδιά (διάμεση ηλικία, 1-2 έτη) και σχετίζονται με την ενίσχυση του γονιδίου RCAN1 ( DSCR1 ) στο χρωμόσωμα 21. [ 229 ] Αυτοί οι ασθενείς αντιπροσώπευαν περίπου 10 % του μη-Down συνδρόμου AMKL και φάνηκε να έχει ευνοϊκό αποτέλεσμα εάν δεν υπήρχαν επίσης προγνωστικά δυσμενή γονίδια σύντηξης, αν και ο αριθμός των ασθενών που μελετήθηκαν ήταν μικρός (n = 8). [ 229 ]
• t (8; 16) ( MYST3-CREBBP ): Η μετατόπιση t (8; 16) συγχωνεύει το γονίδιο MYST3 στο χρωμόσωμα 8p11 σε CREBBP στο χρωμόσωμα 16p13. t (8; 16) Το AML εμφανίζεται σπάνια σε παιδιά. Σε μια μελέτη AML του International Berlin-Frankfurt-Münster (iBFM) για 62 παιδιά, η παρουσία αυτής της μετατόπισης συσχετίστηκε με νεότερη ηλικία κατά τη διάγνωση (διάμεσος, 1,2 ετών), φαινότυπος FAB M4 / M5, ερυθροφαγοκυττάρωση, λευχαιμία cutis και διάδοση ενδοαγγειακής πήξης. [ 284 ] Αποτέλεσμα για παιδιά με t (8; 16) AML φαίνεται παρόμοιο με άλλα είδη AML.

Ένα σημαντικό ποσοστό των βρεφών που έχουν διαγνωστεί με t (8, 16) AML τον πρώτο μήνα της ζωής δείχνουν αυθόρμητη ύφεση, αν και η υποτροπή της AML μπορεί να συμβεί μήνες έως χρόνια αργότερα. [ 284 – 287 ] Αυτές οι παρατηρήσεις υποδηλώνουν ότι μια πολιτική παρακολούθησης και αναμονής θα μπορούσε να είναι εξετάζεται σε περιπτώσεις t (8, 16) AML που έχει διαγνωστεί στη νεογνική περίοδο, εάν μπορεί να εξασφαλιστεί στενή μακροχρόνια παρακολούθηση. [ 284 ]

• t (7; 12) (q36; p13): Η μετατόπιση t (7; 12) (q36; p13) περιλαμβάνει ETV6 στο χρωμόσωμα 12p13 και μεταβλητά σημεία διακοπής στο χρωμόσωμα 7q36 στην περιοχή του MNX1 . Η μετατόπιση μπορεί να είναι κρυπτική με συμβατικό καρυότυπο και σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να επιβεβαιωθεί μόνο από το FISH. [ 288 , 289 ] Αυτή η αλλαγή συμβαίνει σχεδόν αποκλειστικά σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών, είναι αμοιβαία αποκλειστική με την αναδιάταξη του KMT2A και σχετίζεται με υψηλή κίνδυνος αποτυχίας της θεραπείας. [ 176 , 177 , 215 , 288 , 290 , 291 ]
• NUP98 συντήξεις γονιδίου: NUP98 . Έχει αναφερθεί ότι σχηματίζει λευχαιμίας συντήξεις γονιδίου με περισσότερους από 20 διαφορετικούς εταίρους [ 292 ] στη ρύθμιση παιδιατρική AML, οι δύο πιο κοινές γονίδια σύντηξης είναι NUP98-NSD1 και NUP98-KDM5A , με την πρώην παρατηρήθηκε σε έναν αναφέρουν περίπου στο 15% των κυτταρογενετικά φυσιολογικών παιδιατρικών AML και το τελευταίο παρατηρείται σε περίπου 10% των παιδιατρικών AMKL (βλ. παραπάνω). [ 229 , 246 , 270 ] περιπτώσεις AML με οποιοδήποτεγονίδιο σύντηξης NUP98 δείχνουν υψηλή έκφρασηγονιδίων HOXA και HOXB ενός φαινοτύπου βλαστικών κυττάρων. [ 263 , 270]

Το γονίδιο σύντηξης NUP98-NSD1 , το οποίο είναι συχνά κυτταρογενετικά κρυπτικό, προκύπτει από τη σύντηξη του NUP98 (χρωμόσωμα 11ρ15) με το NSD1 (χρωμόσωμα 5q35). [ 246 , 247 , 263 , 293 ] Αυτή η μεταβολή εμφανίζεται σε περίπου 4% έως 7% του παιδιατρικές περιπτώσεις AML. [ 16 , 183 , 246 , 263 , 294 ]

• • Η υψηλότερη συχνότητα NUP98-NSD1 στον παιδιατρικό πληθυσμό παρατηρείται σε παιδιά ηλικίας 5 έως 9 ετών (περίπου 8%), με χαμηλότερη συχνότητα σε μικρότερα παιδιά (περίπου 2% σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών).
  • NUP98 – NSD1 περιπτώσεις με υψηλό αριθμό λευκών αιμοσφαιρίων (WBC) (διάμεσος, 147 × 10 9 / L σε μία μελέτη). [ 246 , 247 ] Οι περισσότερες περιπτώσεις NUP98-NSD1 AML δεν εμφανίζουν κυτταρογενετικές παρεκκλίσεις. [ 246 , 263 ]
  • Ένα υψηλό ποσοστό περιπτώσεων NUP98-NSD1 (74% –90%) έχουν FLT3 ITD. [ 183 , 246 , 247 ]
  • Μια μελέτη που περιελάμβανε 12 παιδιά με NUP98 – NSD1 AML ανέφερε ότι παρόλο που όλοι οι ασθενείς πέτυχαν πλήρη απόκριση (CR), η παρουσία του NUP98-NSD1 προέβλεπε ανεξάρτητα κακή πρόγνωση και τα παιδιά με NUP98-NSD1 AML είχαν υψηλό κίνδυνο υποτροπής, με προκύπτον ποσοστό 4ετούς EFS περίπου 10%. [ 246 ] Σε μια άλλη μελέτη που περιελάμβανε παιδιά (n = 38) και ενήλικες (n = 7) με NUP98 – NSD1 AML, παρουσία και των δύο NUP98 – NSD1 και FLT3Η ITD προέβλεπε ανεξάρτητα την κακή πρόγνωση. ασθενείς με αμφότερες τις βλάβες είχαν χαμηλό ποσοστό CR (περίπου 30%) και χαμηλό ποσοστό EFS 3 ετών (περίπου 15%). [ 247 ]
  • Σε μια μελέτη παιδιών με πυρίμαχο AML, το NUP98 υπερεκφράστηκε σε σύγκριση με μια ομάδα που πέτυχε ύφεση (21% [6 από 28 ασθενείς] έναντι <4%). [ 295 ]

Οι NUP98-KDM5A γονίδιο σύντηξης προκύπτει από την σύντηξη του NUP98 γονιδίου με την KDM5A γονίδιο, που προκύπτει από μια κυτταρογενετικά κρυπτικό μετατόπιση, t (11? 12) (p15? P13). [ 296 ] Περίπου 2% των ασθενών παιδιατρικών AML έχουν NUP98-KDM5A και αυτές οι περιπτώσεις τείνουν να εμφανίζονται σε νεαρή ηλικία (μέση ηλικία, 3 έτη). [ 278 ]

• • Οι περιπτώσεις με NUP98-KDM5A τείνουν να είναι AMKL (34%), ακολουθούμενες από FAB M5 (21%) και FAB M6 (17%). [ 278 ] Το NUP98-KDM5A παρατηρείται σε περίπου 10% των παιδιατρικών περιπτώσεων AMKL. [ 229 , 273 ]
  • Άλλες γενετικές παρεκκλίσεις που σχετίζονται με παιδιατρικό AML, συμπεριλαμβανομένων των μεταλλάξεων FLT3 , είναι ασυνήθιστες σε περιπτώσεις NUP98-KDM5A . [ 278 ]
  • Η πρόγνωση για παιδιά με NUP98-KDM5A είναι κατώτερη από εκείνη άλλων παιδιών με AML (ποσοστό 5ετούς EFS 29,6% ± 14,6% και ποσοστό λειτουργικού συστήματος 34,1% ± 16,1%). [ 278 ]
• Μεταλλάξεις RUNX1 : Το AML με μεταλλαγμένο RUNX1 , το οποίο είναι μια προσωρινή οντότητα στην ταξινόμηση της ΠΟΥ κατά το 2016 και των σχετικών νεοπλασμάτων, είναι πιο συχνή στους ενήλικες παρά στα παιδιά. Σε ενήλικες, ημετάλλαξη RUNX1 σχετίζεται με υψηλό κίνδυνο αποτυχίας της θεραπείας. Σε μια μελέτη παιδιών με AML, παρατηρήθηκαν μεταλλάξεις RUNX1 σε 11 από τους 503 ασθενείς (περίπου 2%). Έξι από τους 11 ασθενείς με RUNX1 -mutated AML απέτυχαν να επιτύχουν ύφεση και το ρυθμό EFS 5-έτος τους ήταν 9%, γεγονός που υποδηλώνει ότι οι RUNX1 απονέμει μετάλλαξη μια φτωχή πρόγνωση σε παιδιά και ενήλικες. [ 297 ]
• RAS μεταλλάξεις: Αν και μεταλλάξεις στο RAS . Έχουν ταυτοποιηθεί σε 20% έως 25% των ασθενών με AML, η προγνωστική σημασία αυτών των μεταλλάξεων δεν έχει σαφώς δειχθεί [ 215 , 298 ] Μεταλλάξεις σε NRAS παρατηρούνται πιο συχνά από ό, τι οι μεταλλάξεις στο γονίδιο KRAS σε παιδιατρικές περιπτώσεις AML. [ 215 , 299 ] Οι μεταλλάξεις RAS εμφανίζονται με παρόμοια συχνότητα για όλους τους υποτύπους αλλοίωσης τύπου II, με εξαίρεση το APL, για τους οποίουςσπάνια παρατηρούνται μεταλλάξεις RAS . [ 215 ]
• Μεταλλάξεις KIT : Οι μεταλλάξεις στο KIT συμβαίνουν περίπου στο 5% του AML, αλλά στο 10% έως 40% του AML με ανωμαλίες CBF. [ 201 , 215 , 299 , 300 ]

Η προγνωστική σημασία της ενεργοποίησης των μεταλλάξεων KIT σε ενήλικες με CBF AML έχει μελετηθεί με αντικρουόμενα αποτελέσματα. Μια μετα-ανάλυση έδειξε ότι KIT μεταλλάξεις φαίνεται να αυξάνει τον κίνδυνο υποτροπής χωρίς επιπτώσεις στο OS για ενήλικες με RUNX1-RUNX1T1 AML [. 192 ] KIT μεταλλάξεις είναι συχνά subclonal σε παιδιά και ενήλικες με CBF AML? [ 193 , 194 ], στην ενήλικες με RUNX1-RUNX1T1 AML, υψηλότερος λόγος μετάλλαξης-αλληλόμορφο KIT φαίνεται να σχετίζεται με υψηλότερο κίνδυνο αποτυχίας θεραπείας σε ενήλικες με RUNX1-RUNX1T1 AML. [ 189 , 193] Η προγνωστική σημασία των μεταλλάξεων του ΚΙΤ στην παιδιατρική CBF AML παραμένει ασαφής. Ορισμένες μελέτες δεν βρήκαν καμία επίδραση των μεταλλάξεων του ΚΙΤ στο αποτέλεσμα, [ 195 – 197 ], ενώ άλλες μελέτες ανέφεραν υψηλότερο κίνδυνο αποτυχίας της θεραπείας όταν υπήρχαν μεταλλάξεις του ΚΙΤ . [ 194 , 198 – 201 ]

• Μεταλλάξεις WT1 : Το WT1, μια μεταγραφή γονιδίου που ρυθμίζει την πρωτεΐνη ψευδαργύρου-δακτύλου, μεταλλάσσεται σε περίπου 10% των κυτταρογενετικά φυσιολογικών περιπτώσεων AML σε ενήλικες. [ 301 – 304 ] Ημετάλλαξη WT1 έχει δειχθεί σε ορισμένους, [ 301 , 302 , 304 ] αλλά όχι όλες οι μελέτες [ 303 ] να αποτελούν ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα επιβίωσης χωρίς χειρότερο νόσο, EFS και OS ενηλίκων.

Σε παιδιά με AML, οι μεταλλάξεις WT1 παρατηρούνται περίπου στο 10% των περιπτώσεων. [ 305 , 306 ] Περιπτώσεις με μεταλλάξεις WT1 εμπλουτίζονται σε παιδιά με φυσιολογική κυτταρογενετική και FLT3 ITD, αλλά είναι λιγότερο συχνές σε παιδιά ηλικίας κάτω των 3 ετών. [ 305 , 306 ] Οι περιπτώσεις AML με NUP98-NSD1 είναι εμπλουτισμένες τόσο για μεταλλάξεις FLT3 ITD όσο και για WT1 . [ 246 ] Σε μονομεταβλητές αναλύσεις, οι μεταλλάξεις WT1 είναι προγνωστικές για φτωχότερο αποτέλεσμα σε παιδιατρικούς ασθενείς, αλλά η ανεξάρτητη προγνωστική σημασία του WT1Η κατάσταση μετάλλαξης είναι ασαφής λόγω της ισχυρής συσχέτισης με το FLT3 ITD και της συσχέτισης με το NUP98-NSD1 . [ 246 , 305 , 306 ] Η μεγαλύτερη μελέτη των μεταλλάξεων WT1 σε παιδιά με AML παρατήρησε ότι τα παιδιά με μεταλλάξεις WT1 απουσία του FLT3 ITD είχαν αποτελέσματα παρόμοια με εκείνα των παιδιών χωρίς μεταλλάξεις WT1 , ενώ τα παιδιά με μετάλλαξη WT1 και FLT3 ITD είχαν ποσοστά επιβίωσης κάτω του 20%. [ 305 ]

Σε μια μελέτη παιδιών με πυρίμαχο AML, το WT1 υπερεκφράστηκε σε σύγκριση με μια ομάδα που πέτυχε ύφεση (54% [15 από 28 ασθενείς] έναντι 15%). [ 295 ]

• Μεταλλάξεις DNMT3A : Οι μεταλλάξεις τουγονιδίου DNMT3A έχουν αναγνωριστεί σε περίπου 20% των ενήλικων ασθενών με AML και είναι ασυνήθιστες σε ασθενείς με ευνοϊκή κυτταρογενετική αλλά εμφανίζονται στο ένα τρίτο των ενηλίκων ασθενών με κυτταρογενετική ενδιάμεσου κινδύνου. [ 307 ] Οι μεταλλάξεις σε αυτό το γονίδιο είναι ανεξάρτητα σχετίζεται με κακή έκβαση. [ 307 – 309 ] Οι μεταλλάξεις DNMT3A ουσιαστικά απουσιάζουν στα παιδιά. [ 310 ]
• Μεταλλάξεις IDH1 και IDH2 : Μεταλλάξεις στα IDH1 και IDH2 , οι οποίες κωδικοποιούν την ισοκυτταρική αφυδρογονάση, εμφανίζονται σε περίπου 20% των ενηλίκων με AML, [ 311 – 315 ] και εμπλουτίζονται σε ασθενείς μεμεταλλάξεις NPM1 . [ 312 , 313 , 316 ] συγκεκριμένες μεταλλάξεις που συμβαίνουν στα IDH1 και IDH2 δημιουργούν μια νέα ενζυματική δραστηριότητα που προάγει τη μετατροπή του άλφα-κετογλουταρικού σε 2-υδροξυγλουταρικό. [ 317 , 318Αυτή η νέα δραστηριότητα φαίνεται να προκαλεί φαινότυπο υπερμεθυλίωσης DNA παρόμοιο με αυτό που παρατηρείται σε περιπτώσεις AML με απώλεια μεταλλάξεων λειτουργίας στο TET2 . [ 316 ]

Οι μεταλλάξεις στα IDH1 και IDH2 είναι σπάνιες στην παιδιατρική AML, που εμφανίζονται σε 0% έως 4% των περιπτώσεων. [ 310 , 319 – 323 ] Δεν υπάρχει ένδειξη αρνητικού προγνωστικού αποτελέσματος για τις μεταλλάξεις IDH1 και IDH2 σε παιδιά με AML. [ 319 ]

• Μεταλλάξεις CSF3R : Το CSF3R είναι το γονίδιο που κωδικοποιεί τον υποδοχέα παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων (G-CSF) και ενεργοποιημένες μεταλλάξεις στο CSF3R παρατηρούνται στο 2% έως 3% των παιδιατρικών περιπτώσεων AML. [ 324 ] Αυτές οι μεταλλάξεις οδηγούν σε βελτιωμένη σηματοδότηση μέσω του Ο υποδοχέας G-CSF και παρατηρείται κυρίως σε AML είτε μεμεταλλάξεις CEBPA είτε με ανωμαλίες CBF ( RUNX1-RUNX1T1 και CBFB-MYH11 ). [ 324 ] Σε μια μελέτη 2.150 παιδιατρικών ασθενών με AML, 35 ασθενείς (1,6%) βρέθηκε να έχειμεταλλάξεις CSF3R . 30 (89%) αυτών των περιπτώσεων ήταν σε ασθενείς με RUNX1-RUNX1T1 (n = 18) ή με CEBPAμεταλλάξεις (n = 12). [ 224 ] Ο κίνδυνος υποτροπής ήταν σημαντικά υψηλότερος για ασθενείς με ταυτόχρονες μεταλλάξεις CSF3R και CEBPA σε σύγκριση με ασθενείς με μεταλλάξεις RUNX1-RUNX1T1 AML και CSF3R .

Ενεργοποιημένες μεταλλάξεις στο CSF3R παρατηρούνται επίσης σε ασθενείς με σοβαρή συγγενή ουδετεροπενία. Αυτές οι μεταλλάξεις δεν είναι η αιτία της σοβαρής συγγενής ουδετεροπενίας, αλλά μάλλον προκύπτουν ως σωματικές μεταλλάξεις και μπορούν να αντιπροσωπεύουν ένα πρώιμο βήμα στην πορεία προς το AML. [ 325 ] Σε μια μελέτη ασθενών με σοβαρή συγγενή ουδετεροπενία, το 34% των ασθενών που δεν είχαν αναπτυχθεί α μυελοειδή κακοήθεια είχε CSF3R μεταλλάξεις ανιχνεύσιμα στο περιφερικό αίμα ουδετερόφιλα και μονοπύρηνα κύτταρα, ενώ το 78% των ασθενών οι οποίοι είχαν αναπτύξει ένα μυελοειδούς κακοήθειας έδειξε CSF3R μεταλλάξεις. [ 325 ] μια μελέτη των 31 ασθενών με σοβαρή συγγενή ουδετεροπενία οι οποίοι ανέπτυξαν AML ή MDS παρατηρήθηκε CSF3Rμεταλλάξεις σε περίπου 80% των ασθενών, και επίσης παρατήρησαν υψηλή συχνότητα μεταλλάξεων RUNX1 (περίπου 60%), υποδηλώνοντας συνεργασία μεταξύ μεταλλάξεων CSF3R και RUNX1 για ανάπτυξη λευχαιμίας στο πλαίσιο σοβαρής συγγενής ουδετεροπενίας. [ 326 ]

(Ανατρέξτε στην περίληψη PDQ σχετικά με την οξεία μυελογενή λευχαιμία παιδικής ηλικίας / Άλλες κακοήθειες μυελοειδούς για πληροφορίες σχετικά με τη θεραπεία της παιδικής AML.)

Νεανική μυελομονοκυτταρική λευχαιμία (JMML)

Μοριακά χαρακτηριστικά του JMML

Το γονιδιωματικό τοπίο της JMML χαρακτηρίζεται από μεταλλάξεις σε ένα από τα πέντε γονίδια της οδού RAS: NF1 , NRAS , KRAS , PTPN11 και CBL . [ 327 – 329 ] Σε μια σειρά 118 διαγνωστικών διαγνωστικών περιπτώσεων JMML με μεταλλάξεις ενεργοποίησης μονοπατιού RAS. , Το PTPN11 ήταν το πιο συχνά μεταλλαγμένο γονίδιο, αντιπροσωπεύοντας το 51% των περιπτώσεων (19% βλαστική γραμμή και 32% σωματικό) (ανατρέξτε στο Σχήμα 3). [ 327 ] Οι ασθενείς με μεταλλαγμένο NRAS αντιπροσώπευαν το 19% των περιπτώσεων και οι ασθενείς με μεταλλαγμένο KRAS αντιπροσώπευαν το 15% των περιπτώσεων. Οι μεταλλάξεις NF1 αντιπροσώπευαν το 8% των περιπτώσεων καιΟι μεταλλάξεις CBL αντιπροσώπευαν το 11% των περιπτώσεων. Αν και οι μεταλλάξεις μεταξύ αυτών των πέντε γονιδίων είναι γενικά αμοιβαία αποκλειστικές, το 4% έως 17% των περιπτώσεων έχει μεταλλάξεις σε δύο από αυτά τα γονίδια μονοπατιού RAS, [ 327 – 329 ] ένα εύρημα που σχετίζεται με φτωχότερη πρόγνωση. [ 327 , 329 ]

Ο ρυθμός μετάλλαξης σε κύτταρα λευχαιμίας JMML είναι πολύ χαμηλή, αλλά πρόσθετες μεταλλάξεις πέραν εκείνων των πέντε γονίδια οδού RAS που περιγράφονται παραπάνω παρατηρούνται [. 327 – 329 ] Οι Δευτερεύουσες γονιδιωματικό αλλοιώσεις που παρατηρήθηκαν για τα γονίδια του μεταγραφικού καταστολέα σύμπλοκο PRC2 (π.χ., ASXL1 ήταν μεταλλάχθηκε στο 7% –8% των περιπτώσεων). Ορισμένα γονίδια που σχετίζονται με μυελοπολλαπλασιαστικά νεοπλάσματα σε ενήλικες μεταλλάσσονται επίσης με χαμηλούς ρυθμούς στο JMML (π.χ., το SETBP1 μεταλλάχθηκε στο 6% –9% των περιπτώσεων). [ 327 – 330 ] Οι μεταλλάξεις JAK3 παρατηρούνται επίσης σε μικρό ποσοστό (4% – 12%) των περιπτώσεων JMML. [ 327 – 330 ] Θήκες με μικροβιακή PTPN11και οι μεταλλάξεις της βλαστικής σειράς CBL έδειξαν χαμηλούς ρυθμούς επιπρόσθετων μεταλλάξεων (ανατρέξτε στο Σχήμα 3). [ 327 ] Η παρουσία μεταλλάξεων πέρα ​​από τις μεταλλάξεις της οδού RAS που ορίζουν ασθένειες σχετίζεται με μια κατώτερη πρόγνωση. [ 327 , 328 ]

Μια έκθεση που περιγράφει το γονιδιωματικό τοπίο της JMML διαπίστωσε ότι 16 από 150 ασθενείς (11%) δεν είχαν κανονικές μεταλλάξεις μονοπατιού RAS. Μεταξύ αυτών των 16 ασθενών, 3 παρατηρήθηκαν ότι έχουν συντήξεις εντός πλαισίου που περιλαμβάνουν κινάσες τυροσίνης υποδοχέα ( DCTN1-ALK , RANBP2-ALK και TBL1XR1-ROS1 ). Όλοι αυτοί οι ασθενείς είχαν μονοσωμία 7 και ήταν ηλικίας 56 μηνών ή μεγαλύτεροι. Ένας ασθενής με σύντηξη ALK υποβλήθηκε σε θεραπεία με crizotinib συν συμβατική χημειοθεραπεία και πέτυχε μια πλήρη μοριακή ύφεση και προχώρησε σε αλλογενή μεταμόσχευση μυελού των οστών. [ 329 ]

ΜΕΓΕΘΥΝΣΗΣχήμα 3. Προφίλ τροποποίησης σε μεμονωμένες περιπτώσεις JMML. Εμφανίζονται οι γενετικές γραμμές και οι σωματικά αποκτώμενες αλλαγές με επαναλαμβανόμενες επιτυχίες στο μονοπάτι RAS και στο δίκτυο PRC2 για 118 ασθενείς με JMML που υποβλήθηκαν σε λεπτομερή γενετική ανάλυση. Η περίσσεια βλαστών ορίστηκε ως αριθμός βλαστών ≥10% αλλά <20% των πυρηνικών κυττάρων στο μυελό των οστών κατά τη διάγνωση. Η κρίση έκρηξης ορίστηκε ως ο αριθμός των βλαστών ≥20% των πυρηνικών κυττάρων στο μυελό των οστών. NS, σύνδρομο Noonan. Ανατυπώθηκε με άδεια από την Macmillan Publishers Ltd: Nature GeneticsΈξοδος από την αποποίηση ευθυνών (Caye A, Strullu M, Guidez F, et αϊ.: Η νεανική μυελομονοκυτταρική λευχαιμία εμφανίζει μεταλλάξεις σε στοιχεία της οδού RAS και του δικτύου PRC2. Nat Genet 47 [11]: 1334-40, 2015), πνευματικά δικαιώματα (2015).

Πρόγνωση (γονιδιωματικοί και μοριακοί παράγοντες)

Αρκετοί γονιδιωματικοί παράγοντες επηρεάζουν την πρόγνωση των ασθενών με JMML, συμπεριλαμβανομένων των ακόλουθων:

1. Αριθμός μεταλλάξεων μονοπατιών εκτός RAS. Ένας προγνωστικός παράγοντας πρόγνωσης για παιδιά με JMML είναι ο αριθμός των μεταλλάξεων πέρα ​​από τις μεταλλάξεις της οδού RAS που καθορίζουν τη νόσο. [ 327 , 328 ]
   • Μια μελέτη παρατήρησε ότι μηδέν ή ένα σωματικής αλλοίωσης (παθογόνος μετάλλαξη ή μονοσωμία 7) ταυτοποιήθηκε σε 64 ασθενείς (65,3%) κατά τη διάγνωση, ενώ δύο ή περισσότερες μεταβολές προσδιορίστηκαν σε 34 ασθενείς (34,7%). [ 328 ] Σε μία πολυμεταβλητή ανάλυση, ο αριθμός μετάλλαξης (2 ή περισσότερα έναντι 0 ή 1) διατήρησε τη σημασία ως προγνωστικός παράγοντας της κατώτερης επιβίωσης χωρίς συμβάντα (EFS) και της συνολικής επιβίωσης (OS) Ένα υψηλότερο ποσοστό ασθενών που διαγνώστηκαν με δύο ή περισσότερες αλλοιώσεις ήταν μεγαλύτεροι και άντρες και αυτοί οι ασθενείς παρουσίασαν επίσης υψηλότερο ποσοστό μεταλλάξεων μονοσωμίας 7 ή σωματικών NF1 . [ 328 ]
   • Μια άλλη μελέτη παρατήρησε ότι περίπου το 60% των ασθενών είχαν μία ή περισσότερες επιπλέον μεταλλάξεις πέρα ​​από τη μετάλλαξη της οδού RAS που καθορίζει τη νόσο. Αυτοί οι ασθενείς είχαν κατώτερο λειτουργικό σύστημα σε σύγκριση με ασθενείς που δεν είχαν πρόσθετες μεταλλάξεις (ποσοστό OS 3 ετών, 61% έναντι 85%, αντίστοιχα). [ 327 ]
   • Μια τρίτη μελέτη παρατήρησε μια τάση για ένα κατώτερο λειτουργικό σύστημα για ασθενείς με δύο ή περισσότερες μεταλλάξεις σε σύγκριση με ασθενείς με μηδενική ή μία μετάλλαξη. [ 329 ]
2. Διπλές μεταλλάξεις μονοπατιού RAS. Αν και οι μεταλλάξεις στα πέντε γονικά μονοπάτια RAS που σχετίζονται με JMML ( NF1 , NRAS , KRAS , PTPN11 και CBL ) είναι γενικά αμοιβαία αποκλειστικές, το 4% έως 17% των περιπτώσεων έχει μεταλλάξεις σε δύο από αυτά τα γονίδια μονοπατιού RAS, [ 327 , 328 ] ένα εύρημα που έχει συσχετιστεί με μια φτωχή πρόγνωση. [ 327 , 328 ]
   • Δύο μεταλλάξεις μονοπατιού RAS εντοπίστηκαν στο 11% των ασθενών με JMML σε μία αναφορά, και αυτοί οι ασθενείς είχαν σημαντικά χαμηλότερο ποσοστό EFS (14%) σε σύγκριση με ασθενείς που είχαν μία μετάλλαξη μονοπατιού RAS (62%). Οι ασθενείς με σύνδρομο Noonan αποκλείστηκαν από τις αναλύσεις. [ 328 ]
   • Παρόμοια ευρήματα για μεταλλάξεις μονοπατιού RAS αναφέρθηκαν σε μια δεύτερη μελέτη που παρατήρησε ότι οι ασθενείς με διπλές μεταλλάξεις μονοπατιού RAS (15 από 96 ασθενείς) είχαν χαμηλότερα ποσοστά επιβίωσης από ό, τι οι ασθενείς με είτε χωρίς πρόσθετες μεταλλάξεις είτε με επιπρόσθετες μεταλλάξεις πέρα ​​από τη μετάλλαξη της οδού RAS. [ 327 ]
3. Προφίλ μεθυλίωσης DNA.
   • Μία μελέτη εφάρμοσε το προφίλ μεθυλίωσης DNA σε μια ομάδα ανακάλυψης 39 ασθενών με JMML και σε μια ομάδα επικύρωσης 40 ασθενών. Διακριτικά υποσύνολα JMML με υψηλά, ενδιάμεσα ή χαμηλά επίπεδα μεθυλίωσης παρατηρήθηκαν και στις δύο ομάδες. Οι ασθενείς με τα χαμηλότερα επίπεδα μεθυλίωσης είχαν τα υψηλότερα ποσοστά επιβίωσης, και όλοι εκτός από 1 στους 15 ασθενείς παρουσίασαν αυθόρμητη διάλυση στη χαμηλή ομάδα μεθυλίωσης. Η υψηλή κατάσταση μεθυλίωσης συσχετίστηκε με χαμηλότερα ποσοστά EFS. [ 331 ]
   • Μια άλλη μελέτη εφάρμοσε το προφίλ μεθυλίωσης DNA σε μια ομάδα 106 ασθενών με JMML και παρατήρησε μια υποομάδα ασθενών με προφίλ υπερμεθυλίωσης και μία υποομάδα ασθενών με προφίλ υπομεθυλίωσης. Οι ασθενείς στην ομάδα υπερμεθυλίωσης είχαν σημαντικά χαμηλότερο ρυθμό OS από ότι οι ασθενείς στην ομάδα υπομεθυλίωσης (ποσοστό 5 ετών OS, 46% έναντι 73%, αντίστοιχα). Οι ασθενείς στην ομάδα υπερμεθυλίωσης είχαν επίσης σημαντικά χαμηλότερο ποσοστό επιβίωσης χωρίς μεταμόσχευση 5 ετών από ό, τι οι ασθενείς στην ομάδα υπομεθυλίωσης (2,2%, 95% CI, 0,2% -10,1% έναντι 41,2%, 95% CI, 27,1% – 54,8%). Η κατάσταση υπερμεθυλίωσης συσχετίστηκε με δύο ή περισσότερες μεταλλάξεις, υψηλότερα επίπεδα εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης, μεγαλύτερη ηλικία και χαμηλότερο αριθμό αιμοπεταλίων κατά τη διάγνωση. Όλοι οι ασθενείς με σύνδρομο Noonan ήταν στην ομάδα υπομεθυλίωσης. [ 329 ]
4. Υπερέκφραση LIN28B . Η υπερέκφραση LIN28B υπάρχει σε περίπου το ήμισυ των παιδιών με JMML και αναγνωρίζει ένα βιολογικά διακριτό υποσύνολο της JMML. Το LIN28B είναι μια πρωτεΐνη που δεσμεύει το RNA και ρυθμίζει την ανανέωση των βλαστικών κυττάρων. [ 332 ]
   • Η υπερέκφραση LIN28B συσχετίστηκε θετικά με το υψηλό επίπεδο εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης στο αίμα και την ηλικία (και τα δύο σχετίζονται με κακή πρόγνωση) και συσχετίστηκε αρνητικά με την παρουσία μονοσωμίας 7 (επίσης σχετίζεται με κατώτερη πρόγνωση). Αν και η υπερέκφραση LIN28B εντοπίζει ένα υποσύνολο ασθενών με αυξημένο κίνδυνο αποτυχίας της θεραπείας, δεν βρέθηκε να αποτελεί ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα όταν λαμβάνονται υπόψη άλλοι παράγοντες, όπως η ηλικία και η κατάσταση της μονοσομής 7. [ 332 ]
   • Μια άλλη μελέτη παρατήρησε επίσης ένα υποσύνολο ασθενών με JMML με αυξημένη έκφραση LIN28B και αναγνώρισε το LIN28B ως το γονίδιο για το οποίο η έκφραση συσχετίστηκε περισσότερο με την κατάσταση υπερμεθυλίωσης. [ 329 ]

(Ανατρέξτε στην περίληψη PDQ σχετικά με τη θεραπεία της οξείας μυελοειδούς λευχαιμίας στην παιδική ηλικία / Άλλες κακοήθειες μυελοειδούς για πληροφορίες σχετικά με τη θεραπεία της JMML.)

Μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα (MDS)

Μοριακά χαρακτηριστικά των μυελοδυσπλαστικών συνδρόμων (MDS)

Τα παιδιατρικά MDS σχετίζονται με έναν διακριτικό αστερισμό γενετικών αλλοιώσεων σε σύγκριση με το MDS που προκύπτει σε ενήλικες. Σε ενήλικες, το MDS εξελίσσεται συχνά από κλωνική αιματοποίηση και χαρακτηρίζεται από μεταλλάξεις στα TET2 , DNMT3A και TP53 . Σε αντίθεση, οι μεταλλάξεις σε αυτά τα γονίδια είναι σπάνια σε παιδιατρικούς MDS, ενώ μεταλλάξεις σε GATA2 , SAMD9 / SAMD9L , SETBP1 , ASXL1 , και RAS / ΜΑΡΚ γονίδια οδού παρατηρούνται σε υποσύνολα των παιδιατρικών MDS περιπτώσεις. [ 333 , 334 ]

Μια έκθεση του γονιδιωματικού τοπίο των παιδιατρικών MDS περιέγραψε τα αποτελέσματα του πλήρους exome αλληλούχιση για 32 παιδιατρικούς ασθενείς με πρωτογενή MDS και στοχευμένες αλληλούχιση για άλλα 14 περιπτώσεις. [ 333 ] Αυτές οι 46 περιπτώσεις ήταν εξίσου χωρίζονται μεταξύ πυρίμαχα κυτταροπενία της παιδικής ηλικίας και MDS με περίσσεια εκρήξεις (MDS-EB). Τα αποτελέσματα της έκθεσης περιλαμβάνουν τα ακόλουθα:

• Μεταλλάξεις σε γονίδια οδού RAS / ΜΑΡΚ παρατηρήθηκαν στο 43% των πρωτογενών περιπτώσεων MDS, με μεταλλάξεις συνηθέστερα περιλαμβάνουν PTPN11 και NRAS αλλά με μεταλλάξεις παρατηρήθηκαν επίσης σε άλλα μέλη οδού (π.χ., BRAF [μη BRAF V600E], CBL , και KRAS ) . Οι μεταλλάξεις RAS / MAPK ήταν πιο συχνές σε ασθενείς με MDS-EB (65%) από ό, τι σε ασθενείς με πυρίμαχη κυτταροπενία της παιδικής ηλικίας (17%).
• Παραλλαγές γερμανικής γραμμής στο SAMD9 (n = 4) ή SAMD9L (n = 4) παρατηρήθηκαν στο 17% των ασθενών με πρωτοπαθή MDS, με επτά από τις οκτώ μεταλλάξεις να εμφανίζονται σε ασθενείς με ανθεκτική κυτταροπενία στην παιδική ηλικία. Όλες αυτές οι περιπτώσεις έδειξαν απώλεια υλικού στο χρωμόσωμα 7. Περίπου το 40% των ασθενών με διαγραφές μέρους ή όλου του χρωμοσώματος 7 είχαν παραλλαγές SAMD9 ή SAMD9L βλαστικής σειράς .
• Οι μεταλλάξεις GATA2 παρατηρήθηκαν σε τρεις περιπτώσεις (7%), και όλες οι περιπτώσεις επιβεβαιώθηκαν ή υποτίθεται ότι ήταν βλαστική γραμμή.
• Οι διαγραφές που περιλαμβάνουν το χρωμόσωμα 7 ήταν η πιο κοινή αλλαγή αριθμού αντιγράφων και παρατηρήθηκαν στο 41% ​​των περιπτώσεων. Απώλεια μέρους ή όλου του χρωμοσώματος 7 παρατηρήθηκε συχνότερα σε περιπτώσεις SAMD9 / SAMD9L (100%) και σε ασθενείς με MDS-EB με μετάλλαξη RAS / MAPK (71%).
• Άλλα γονίδια που μεταλλάχθηκαν σε περισσότερες από 1 από τις 46 περιπτώσεις που μελετήθηκαν περιελάμβαναν τους SETBP1 , ETV6 και TP53 .

Μια δεύτερη έκθεση περιέγραψε την εφαρμογή μιας στοχευμένης ομάδας αλληλουχίας 105 γονιδίων σε 50 παιδιατρικούς ασθενείς με MDS (πυρίμαχη κυτταροπενία παιδικής ηλικίας = 31 και MDS-EB = 19) και εμπλουτίστηκε για περιπτώσεις με μονοσωμία 7 (48%). [ 333 , 334 ] Τα SAMD9 και SAMD9L δεν συμπεριλήφθηκαν στον πίνακα γονιδίων. Η δεύτερη έκθεση περιέγραψε τα ακόλουθα αποτελέσματα:

• Οι μεταλλάξεις της γερμανικής γραμμής GATA2 παρατηρήθηκαν στο 30% των ασθενών και οι μεταλλάξεις RUNX1 παρατηρήθηκαν στο 6% των ασθενών.
• Σωματικές μεταλλάξεις παρατηρήθηκαν στο 34% των ασθενών και ήταν πιο συχνές σε ασθενείς με MDS-EB από ότι σε ασθενείς με πυρίμαχη κυτταροπενία της παιδικής ηλικίας (68% έναντι 13%).
• Το πιο συχνά μεταλλαγμένο γονίδιο ήταν το SETBP1 (18%). Λιγότερο μεταλλαγμένα γονίδια περιελάμβαναν γονίδια ASXL1 , RUNX1 και RAS / MAPK ( PTPN11 , NRAS , KRAS , NF1 ). Δώδεκα τοις εκατό των περιπτώσεων έδειξαν μεταλλάξεις στα γονίδια της οδού RAS / MAPK.

Ασθενείς με βλαστικής γραμμής GATA2 μεταλλάξεις, εκτός από την MDS, δείχνουν ένα ευρύ φάσμα αιμοποιητικών και ανοσοποιητικού ελαττώματα, καθώς και τις μη αιμοποιητικές εκδηλώσεις. [ 335 ] Οι πρώην ελαττώματα περιλαμβάνουν μονοκυτοπενίας με επιδεκτικότητα σε λοίμωξη από άτυπα μυκοβακτηρίδια και ανεπάρκεια DCML (απώλεια των δενδριτικών κυττάρων, μονοκυττάρων , και Β και φυσικά λεμφοειδή κύτταρα δολοφόνων). Η προκύπτουσα ανοσοανεπάρκεια οδηγεί σε αυξημένη ευαισθησία σε κονδυλώματα, σοβαρές ιογενείς λοιμώξεις, μυκοβακτηριακές λοιμώξεις, μυκητιασικές λοιμώξεις και καρκίνους που σχετίζονται με τον ιό του ανθρώπινου θηλώματος. Οι μη αιματοποιητικές εκδηλώσεις περιλαμβάνουν κώφωση και λεμφοίδημα. ΓΕΡΜΑΝΙΑ GATA2Οι μεταλλάξεις μελετήθηκαν σε 426 παιδιατρικούς ασθενείς με πρωτογενή MDS και 82 περιπτώσεις με δευτερογενή MDS που συμμετείχαν σε διαδοχικές μελέτες της Ευρωπαϊκής Ομάδας Εργασίας MDS στην παιδική ηλικία (EWOG-MDS). [ 336 ] Η μελέτη είχε τα ακόλουθα αποτελέσματα:

• Οι μεταλλάξεις της γερμανικής γραμμής GATA2 εντοπίστηκαν στο 7% των παιδιατρικών ασθενών με πρωτογενή MDS. Ενώ η μέση ηλικία των ασθενών που εμφανίστηκαν με μεταλλάξεις GATA2 ήταν 12,3 έτη στον παιδιατρικό πληθυσμό EWOG-MDS, οι περισσότερες περιπτώσεις μυελοειδών νεοπλασμάτων που σχετίζονται με τη γενετική σειρά GATA2 εμφανίζονται κατά την ενηλικίωση. [ 337 ]
• Οι μεταλλάξεις GATA2 ήταν πιο συχνές σε ασθενείς με MDS-EB (15%) από ό, τι σε ασθενείς με πυρίμαχη κυτταροπενία της παιδικής ηλικίας (4%).
• Μεταξύ των ασθενών με μεταλλάξεις GATA2 , το 46% παρουσίασε MDS-EB και το 70% εμφάνισε μονοσωμία 7.
• Η οικογενής MDS / AML εντοπίστηκε σε 12 από 53 GATA2 -mutated ασθενείς για τους οποίους αναλυτικά οικογενειακές ιστορίες ήταν διαθέσιμα.
• Μη αιματολογικές φαινότυποι των GATA2 ανεπάρκειας ήταν παρόντα σε 51% των GATA2 -mutated ασθενείς με MDS και περιλαμβάνονται κώφωση (9%), λεμφοίδημα / υδροκήλη (23%), και ανοσοανεπάρκεια (39%).

Οι μεταλλάξεις της βλαστικής σειράς SAMD9 και SAMD9L σχετίζονται και οι δύο με παιδιατρικές περιπτώσεις MDS στις οποίες υπάρχει πρόσθετη απώλεια όλου ή μέρους του χρωμοσώματος 7. [ 338 , 339 ] Το 2016, το SAMD9 αναγνωρίστηκε ως η αιτία του συνδρόμου MIRAGE (μυελοδυσπλασία, λοίμωξη, περιορισμός ανάπτυξης, υποπλασία των επινεφριδίων, φαινότυποι των γεννητικών οργάνων και εντεροπάθεια), ο οποίος σχετίζεται με MDS πρώιμης έναρξης με μονοσωμία 7. [ 340 ] Στη συνέχεια, μεταλλάξεις στο SAMD9L εντοπίστηκαν σε ασθενείς με σύνδρομο αταξίας πανκυτταροπενίας (ATXPC, OMIM 159550Έξοδος από την αποποίηση ευθυνών). SAMD9 και SAMD9L μεταλλάξεις ταυτοποιήθηκαν επίσης ως την αιτία της μυελοδυσπλασίας και λευχαιμίας σύνδρομο με μονοσωμία 7 (MLSM7? ΟΜΙΜ 252270Έξοδος από την αποποίηση ευθυνών[ 341 ] ένα σύνδρομο που εντοπίστηκε για πρώτη φορά σε φαινοτυπικά φυσιολογικά αδέλφια που ανέπτυξαν MDS ή AML που σχετίζεται με μονοσωμία 7 κατά την παιδική ηλικία. [ 342 ]

• Οι αιτιώδεις μεταλλάξεις τόσο στο SAMD9 όσο και στο SAMD9L είναι μεταλλάξεις κέρδους της λειτουργίας και ενισχύουν τη δραστηριότητα καταστολής της ανάπτυξης του SAMD9 / SAMD9L . [ 340 , 342 ]
• Τόσο το SAMD9 όσο και το SAMD9L βρίσκονται στο χρωμόσωμα 7q21.2. Περιπτώσεις MDS σε ασθενείς με μεταλλάξεις SAMD9 ή SAMD9L συχνά εμφανίζουν μονοσώματα 7, με το υπόλοιπο χρωμόσωμα 7 να έχει άγριου τύπου SAMD9 / SAMD9L . Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την απώλεια της αυξημένης δραστικότητας καταστολής της ανάπτυξης του μεταλλαγμένου γονιδίου.
• Οι φαινοτυπικά φυσιολογικοί ασθενείς με μεταλλάξεις SAMD9 / SAMD9L και μονοσωμία 7 μπορεί να προχωρήσουν σε MDS ή AML ή, εναλλακτικά, μπορεί να παρουσιάσουν απώλεια της μονοσωμίας τους 7 με επιστροφή φυσιολογικής αιματοποίησης. [ 342 ] Το προηγούμενο αποτέλεσμα σχετίζεται με την απόκτηση μεταλλάξεων στα γονίδια σχετίζεται με MDS / AML (π.χ. ETV6 ή SETBP1 ), ενώ το τελευταίο σχετίζεται με γενετικές αλλοιώσεις (π.χ. μεταστροφές μεταλλάξεων ή απώλεια ετεροζυγωτικότητας ουδέτερης αντιγραφής με κατακράτηση του αλληλόμορφου άγριου τύπου) που έχουν ως αποτέλεσμα την ομαλοποίηση του SAMD9 / SAMD9L δραστηριότητα. Αυτές οι παρατηρήσεις δείχνουν ότι η παρακολούθηση ασθενών με SAMD9 / SAMD9LΗ σχετιζόμενη μονοσωμία 7 που χρησιμοποιεί κλινική αλληλουχία για επίκτητες μεταλλάξεις σε γονίδια που σχετίζονται με την πρόοδο σε AML μπορεί να εντοπίσει ασθενείς με υψηλό κίνδυνο λευχαιμικής μεταμόρφωσης που μπορεί να ωφεληθούν περισσότερο από τη μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων. [ 342 ]

(Ανατρέξτε στην περίληψη PDQ σχετικά με την οξεία μυελογενή λευχαιμία κατά την παιδική ηλικία / Άλλες κακοήθειες μυελοειδούς για πληροφορίες σχετικά με τη θεραπεία της παιδικής ηλικίας MDS.)

Ώριμο λέμφωμα Β-κυττάρων

Τα ώριμα λεμφώματα Β-κυττάρων περιλαμβάνουν λέμφωμα Burkitt, διάχυτο λέμφωμα μεγάλων κυττάρων Β και πρωτοβάθμιο λέμφωμα μεσοθωρακίου Β.

Λέμφωμα Burkitt / λευχαιμία

Γονιδιωματική του λεμφώματος Burkitt / λευχαιμία

Τα κακοήθη κύτταρα παρουσιάζουν έναν ώριμο φαινότυπο Β-κυττάρων και είναι αρνητικά για το τελικό ένζυμο δεοξυνουκλεοτιδυλο τρανσφεράση. Αυτά τα κακοήθη κύτταρα συνήθως εκφράζουν επιφανειακή ανοσοσφαιρίνη (Ig), τα περισσότερα φέρουν μια κλωνική επιφανειακή IgM με ελαφρές αλυσίδες κάπα ή λάμδα. Συνήθως υπάρχουν ποικίλοι δείκτες Β-κυττάρων (π.χ. CD19, CD20, CD22) και τα περισσότερα παιδικά λεμφώματα / λευχαιμίες Burkitt εκφράζουν CD10. [ 1 ]

Το λέμφωμα Burkitt / λευχαιμία εκφράζει μια χαρακτηριστική χρωμοσωμική μετατόπιση, συνήθως t (8; 14) και πιο σπάνια t (8; 22) ή t (2; 8). Κάθε μία από αυτές τις μετατοπίσεις αντιπαραθέτει τα ρυθμιστικά στοιχεία του ογκογονιδίου MYC και του τόπου ανοσοσφαιρίνης (IG, κυρίως τον τόπο IGH ), με αποτέλεσμα την ακατάλληλη έκφραση του MYC , ενός γονιδίου που εμπλέκεται στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό. [ 2 – 4 ] Η παρουσία μιας από τις παραλλαγές Οι μετατοπίσεις t (2, 8) ή t (8, 22) δεν φαίνεται να επηρεάζουν την απόκριση ή το αποτέλεσμα. [ 5 ]

Η χαρτογράφηση των σημείων διακοπής της μετατόπισης IGH έδειξε ότι οι μετατοπίσεις IG- MYC στο σποραδικό λέμφωμα Burkitt συμβαίνουν συχνότερα μέσω παρεκκλίνουσας ανασυνδυασμένης τάξης και λιγότερο συχνά μέσω σωματικής υπερμετατροπής. μετατοπίσεις που προκύπτουν από παρεκκλίνουσα του κανονικού μεταβλητή, την πολυμορφία, και ενώνει (VDJ) ανασυνδυασμούς τμήμα γονιδίου είναι σπάνιες. [ 6 ] Αυτά τα ευρήματα είναι συνεπή με ένα βλαστικό κέντρο παράγωγο του Burkitt λεμφώματος.

Ενώ οι μετατοπίσεις του MYC υπάρχουν σε όλα τα λέμφωμα Burkitt, φαίνεται να απαιτούνται συνεργατικές μεταβολές για την ανάπτυξη λεμφώματος. Μερικές από τις πιο συχνά παρατηρούμενες επαναλαμβανόμενες μεταλλάξεις που έχουν εντοπιστεί στο λέμφωμα Burkitt σε παιδιατρικές και ενήλικες περιπτώσεις αναφέρονται παρακάτω. Η κλινική σημασία αυτών των μεταλλάξεων για το παιδιατρικό λέμφωμα Burkitt απομένει να διευκρινιστεί.

• Ενεργοποίηση μεταλλάξεων στον παράγοντα μεταγραφής TCF3 και απενεργοποίηση μεταλλάξεων στον αρνητικό ρυθμιστή ID3 του παρατηρούνται σε περίπου 70% των περιπτώσεων λεμφώματος Burkitt. ​​[ 6 – 10 ]
• Μεταλλάξεις στο TP53 παρατηρούνται σε ένα τρίτο έως μισό των περιπτώσεων. [ 7 , 9 ]
• Μεταλλάξεις στο CCND3 παρατηρούνται συνήθως στο σποραδικό λέμφωμα Burkitt (περίπου το 40% των περιπτώσεων) αλλά είναι σπάνιες σε ενδημικό λέμφωμα Burkitt. ​​[ 7 , 9 ]
• Αμοιβαία αποκλειστικές μεταλλάξεις σε SMARCA4 και ARID1A , [ 6 ] συστατικά του συμπλέγματος SWItch / Sucrose Non-Fermentable (SWI / SNF), παρατηρούνται σε περισσότερα από το ήμισυ των παιδιατρικών περιπτώσεων λεμφώματος Burkitt. ​​[ 11 ]
• Μεταλλάξεις στο ίδιο το MYC παρατηρούνται σε περίπου το ήμισυ των περιπτώσεων λεμφώματος Burkitt και φαίνεται ότι ενισχύουν την ογκογένεση, εν μέρει, αυξάνοντας τη σταθερότητα του MYC. [ 6 , 7 , 12 ]

Μια μελέτη που συνέκρινε το γονιδιωματικό τοπίο του ενδημικού λεμφώματος Burkitt με τη γονιδιωματική του σποραδικού λεμφώματος Burkitt διαπίστωσε το αναμενόμενο υψηλό ποσοστό θετικότητας του ιού Epstein-Barr (EBV) σε ενδημικές περιπτώσεις, με πολύ χαμηλότερα ποσοστά σε σποραδικές περιπτώσεις. Υπήρχε γενική ομοιότητα μεταξύ των προτύπων μεταλλάξεων για ενδημικές και σποραδικές περιπτώσεις και για θετικές EBV και αρνητικές EBV περιπτώσεις. Ωστόσο, EBV-θετικές περιπτώσεις έδειξαν σημαντικά χαμηλότερα ποσοστά μετάλλαξης για επιλεγμένα γονίδια / οδών, συμπεριλαμβανομένων SMARCA4 , απόπτωση, CCND3 , και ΤΡ53 . [ 11 ]

Η κυτταρογενετική ένδειξη της αναδιάταξης του MYC είναι το χρυσό πρότυπο για τη διάγνωση λεμφώματος Burkitt / λευχαιμίας. Για περιπτώσεις στις οποίες δεν είναι διαθέσιμη κυτταρογενετική ανάλυση, ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (ΠΟΥ) συνέστησε να διατηρηθεί η διάγνωση τύπου Burkitt για λέμφωμα που μοιάζει με λέμφωμα / λευχαιμία Burkitt ή με περισσότερο πλειομορφισμό, μεγάλα κύτταρα και κλάσμα πολλαπλασιασμού (δηλαδή, MIB -1 ή Ki-67 ανοσοχρώση) 99% ή μεγαλύτερη. [ 1 ] Η χρώση BCL2 με ανοσοϊστοχημεία είναι μεταβλητή. Η απουσία μετατόπισης που περιλαμβάνει το γονίδιο BCL2 δεν αποκλείει τη διάγνωση λεμφώματος / λευχαιμίας Burkitt και δεν έχει κλινικές επιπτώσεις. [ 13 ]

Burkitt-όπως λέμφωμα με 11q εκτροπή προστέθηκε ως προσωρινή οντότητα στο 2017 αναθεωρημένη ΠΟΥ Ταξινόμηση των Όγκοι του αιμοποιητικού και των λεμφοειδών ιστών. [ 14 ] Σε αυτήν την οντότητα, MYC αναδιάταξη είναι απούσα, και η χαρακτηριστική εύρημα χρωμόσωμα 11q (ανιχνεύονται κυτταρογενετικά και / ή με συστοιχίες DNA αριθμού αντιγράφων) είναι κέρδος / ενίσχυση 11q23.2-q23.3 και απώλεια 11q24.1-qter. [ 15 , 16 ] Οι περισσότεροι ασθενείς που βρίσκονται στην ηλικία των εφήβων και των νεαρών ενηλίκων με τοπική οζώδη νόσο και αποτελέσματα φαίνεται ευνοϊκή στον μικρό αριθμό των περιπτώσεων που εντοπίστηκαν. Οι θήκες δείχνουν πολύ υψηλό πολλαπλασιαστικό δείκτη και μπορούν να δείξουν εστιακό έναστρο ουρανόπρότυπο. Το μεταλλακτικό τοπίο του λεμφώματος τύπου Burkitt με εκτροπή 11q διαφέρει από αυτό του λεμφώματος Burkitt. μεταλλάξεις που παρατηρούνται συνήθως στο λέμφωμα Burkitt (π.χ. ID3 , TCF3 και CCND3 ) δεν είναι συχνές στο λέμφωμα τύπου Burkitt με εκτροπή 11q. [ 15 ] Αντίθετα, οι μεταλλάξεις στο GNA13 φαίνεται να είναι συχνές (έως 50%) σε ασθενείς με Burkitt- όπως το λέμφωμα με εκτροπή 11q και είναι λιγότερο συχνές σε ασθενείς με λέμφωμα Burkitt.

(Ανατρέξτε στην περίληψη PDQ για τη θεραπεία του παιδικού μη-Hodgkin λεμφώματος για πληροφορίες σχετικά με τη θεραπεία του παιδικού λεμφώματος / λευχαιμίας Burkitt

Διάχυτο λέμφωμα μεγάλων Β-κυττάρων

Γονιδιωματική διάχυτου λεμφώματος μεγάλων Β κυττάρων

Το σύστημα ταξινόμησης του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (ΠΟΥ) ταξινομεί το διάχυτο λέμφωμα μεγάλων κυττάρων Β με βάση μοριακά χαρακτηριστικά στον υποτύπο Β-βλαστικών κέντρων και στον υποτύπο ενεργοποιημένων κυττάρων Β, με τις υπόλοιπες κατηγορίες να ταξινομούνται ως διάχυτα μεγάλα Β-κύτταρα λέμφωμα, που δεν ορίζεται διαφορετικά (NOS). [ 17 ]

Το διάχυτο λέμφωμα μεγάλων κυττάρων Β σε παιδιά και εφήβους διαφέρει βιολογικά από το διάχυτο μεγάλο λέμφωμα κυττάρων Β σε ενήλικες με τους ακόλουθους τρόπους:

• Η συντριπτική πλειονότητα των παιδιατρικών περιπτώσεων λεμφώματος μεγάλων κυττάρων Β έχουν έναν φαινότυπο βλαστικών κέντρων Β-κυττάρων, όπως αξιολογείται με ανοσοϊστοχημική ανάλυση επιλεγμένων πρωτεϊνών που βρίσκονται σε φυσιολογικά βλαστικά κύτταρα Β, όπως το γονιδιακό προϊόν BCL6 και το CD10. [ 5 , 18 – 20 Η ηλικία κατά την οποία ο ευνοϊκός δευτερεύων τύπος κέντρου βλαστών αλλάζει στον λιγότερο ευνοϊκό δευτερεύοντα τύπο μη γωνιακού κέντρου αποδείχθηκε ότι είναι μια συνεχής μεταβλητή. [ 21 ]
• Το παιδιατρικό διάχυτο λέμφωμα μεγάλου κυττάρου Β δείχνει σπάνια τη μετατόπιση t (14, 18) που περιλαμβάνει το γονίδιο IGH και το γονίδιο BCL2 που παρατηρείται σε ενήλικες. [ 18 ]
• Το 30% των ασθενών ηλικίας κάτω των 14 ετών με διάχυτο λέμφωμα μεγάλων κυττάρων Β θα έχει γονιδιακή υπογραφή παρόμοια με το λέμφωμα Burkitt / λευχαιμία. [ 22 , 23 ]
• Σε αντίθεση με το διάχυτο λέμφωμα μεγάλων κυττάρων Β, οι παιδιατρικές περιπτώσεις παρουσιάζουν υψηλή συχνότητα ανωμαλιών στον τόπο MYC (χρωμόσωμα 8q24), με περίπου το ένα τρίτο των παιδιατρικών περιπτώσεων να εμφανίζουν αναδιάταξη MYC και με περίπου το ήμισυ των μη αναδιαταγμένων περιπτώσεων να δείχνουν Κέρδος ή ενίσχυση MYC . [ 23 , 24 ]
• Σε μια αναφορά που περιελάμβανε 31 παιδιατρικούς ασθενείς με διάχυτο λέμφωμα μεγάλων κυττάρων Β, NOS, οι περισσότεροι ασθενείς (n = 21) εμφάνισαν έναν φαινότυπο βλαστικού κέντρου και οι γονιδιωματικές μεταβολές έμοιαζαν με αυτές του ενήλικου βλαστικού κέντρου ενηλίκων (GCB-DLBCL) (π.χ. μεταλλάξεις SOCS1 και KMT2D ). Μεταξύ αυτής της ομάδας ασθενών, ανιχνεύθηκαν αναδιατάξεις MYC σε 3 ασθενείς και 5 από τις 25 περιπτώσεις ήταν θετικές στο EBV (4 με τον ενεργοποιημένο φαινότυπο Β-κυττάρων). [ 20 ]

Μεγάλο λέμφωμα Β-κυττάρων με αναδιάταξη IRF4 (LBCL- IRF4 ) προστέθηκε ως προσωρινή οντότητα στην αναθεώρηση του 2017 της ταξινόμησης του WHO στα λεμφοειδή νεοπλάσματα. [ 25 ]

• Οι περιπτώσεις LBCL- IRF4 έχουν μετατόπιση που αντιπαραθέτει το ογκογόνο IRF4 δίπλα σε έναν από τους τόπους ανοσοσφαιρίνης.
• Οι διάχυτες περιπτώσεις λεμφώματος μεγάλων κυττάρων Β με μετατόπιση IRF4 ήταν σημαντικά πιο συχνές σε παιδιά από ό, τι σε ενήλικες με διάχυτο λέμφωμα μεγάλων κυττάρων Β ή θυλακικό λέμφωμα σε μία αναφορά (15% έναντι 2%). Μια μελέτη 32 παιδιατρικών περιπτώσεων διάχυτου λεμφώματος μεγάλων κυττάρων Β ή θυλακίου λεμφώματος διαπίστωσε 2 (6%) με μετατοπίσεις IRF4 . [ 26 ]
• Τα περιστατικά LBCL- IRF4 είναι κυρίως λεμφώματα Β-λεμφοκυττάρων που προέρχονται από βλαστικά κέντρα και συνήθως εμφανίζονται με κομβική εμπλοκή της κεφαλής και του λαιμού (ιδιαίτερα του δακτυλίου Waldeyer) και λιγότερο συχνά στο γαστρεντερικό σωλήνα. [ 20 , 27 , 28 ]
• Το LBCL- IRF4 δείχνει ισχυρή έκφραση IRF4 / MUM1 και σε μια μελέτη 17 περιπτώσεων, τα πιο συχνά μεταλλαγμένα γονίδια ήταν CARD11 (35%) και CCND3 (24%).
• Το LBCL- IRF4 φαίνεται να είναι ένα χαμηλό στάδιο στη διάγνωση και σχετίζεται με μια ευνοϊκή πρόγνωση σε σύγκριση με τις διάχυτες περιπτώσεις λεμφώματος μεγάλων Β κυττάρων που δεν έχουν αυτήν την ανωμαλία. [ 20 , 27 ]

Υψηλής ποιότητας λέμφωμα Β-κυττάρου, NOS ορίζεται ως ένα κλινικά επιθετική Β-κυτταρικό λέμφωμα που στερείται MYC συν BCL2 και / ή BCL6 αναδιατάξεων και ότι δεν πληροί τα κριτήρια για διάχυτο από μεγάλα Β-κυτταρικό λέμφωμα, NOS ή λεμφώματος Burkitt. [ 29 ]

• Λέμφωμα υψηλού βαθμού Β-κυττάρων, το NOS είναι μια βιολογικά ετερογενής ασθένεια. Σε μια μελέτη οκτώ παιδιατρικού λεμφώματος Β-κυττάρων υψηλού βαθμού, περιπτώσεις NOS, τέσσερις είχαν μεταλλακτικά προφίλ παρόμοια με εκείνα του λεμφώματος Burkitt (π.χ. αναδιάταξη και μεταλλάξεις MYC σε CCND3 , ID3 και DDX3X ). [ 20 ] Οι αναδιατάξεις του MYC και είχαν προφίλ μετάλλαξης πιο κοντά στις μεταλλάξεις GCB-DLBCL (π.χ. TNFRSF14 , CARD11 και EZH2 ) και δεν είχαν μετατοπίσεις MYC .

(Ανατρέξτε στην περίληψη PDQ σχετικά με τη θεραπεία του παιδικού μη-Hodgkin λεμφώματος για πληροφορίες σχετικά με τη θεραπεία του παιδικού διάχυτου μεγάλου λεμφώματος Β.)

Πρωτογενές λέμφωμα μεσοθωρακικών Β-κυττάρων

Γονιδιωματική του πρωτοπαθούς λεμφώματος Β-κυττάρων του μεσοθωρακίου

Πρωτογενής μεσοθωρακίου λέμφωμα Β-κυττάρου έχει προηγουμένως θεωρηθεί ένας υποτύπος διάχυτο από μεγάλα Β-κυτταρικό λέμφωμα, αλλά τώρα είναι μια ξεχωριστή οντότητα στην πιο πρόσφατη Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας (WHO) ταξινόμηση. [ 30 ] Οι όγκοι αυτοί προκύπτουν στο μεσοθωράκιο από θυμικά B- κύτταρα και παρουσιάζουν διάχυτο πολλαπλασιασμό μεγάλων κυττάρων με σκλήρυνση που χωρίζει τα νεοπλασματικά κύτταρα.

Το πρωτοβάθμιο λέμφωμα μεσοθωρακικών κυττάρων Β μπορεί να είναι πολύ δύσκολο να διακριθεί μορφολογικά από τους ακόλουθους τύπους λεμφώματος:

• Διάχυτο λέμφωμα μεγάλων κυττάρων Β: Οι δείκτες επιφανείας κυττάρου στο πρωτεύον λεμφώμα κυττάρων Β μεσοθωρακίου είναι παρόμοιοι με αυτούς που παρατηρούνται στο διάχυτο λέμφωμα μεγάλων κυττάρων Β (π.χ. CD19, CD20, CD22, CD79a και PAX-5). Ωστόσο, το πρωτογενές λέμφωμα μεσοθωρακικών κυττάρων Β μπορεί να εμφανίζει κυτταροπλασματικές ανοσοσφαιρίνες και συνήθως υπάρχει έκφραση CD30. [ 30 ]
• Λέμφωμα Hodgkin: Το πρωτοβάθμιο λέμφωμα μεσοθωρακίου Β-κυττάρων μπορεί να είναι δύσκολο να διακριθεί κλινικά και μορφολογικά από το λέμφωμα Hodgkin, ειδικά με μικρές βιοψίες μεσοθωρακίου λόγω εκτεταμένης σκλήρυνσης και νέκρωσης.

Το πρωτογενές λέμφωμα μεσοθωρακικών Β-κυττάρων έχει διακριτικά προφίλ γονιδιακής έκφρασης και μετάλλαξης σε σύγκριση με το διάχυτο λέμφωμα μεγάλων Β-κυττάρων. Ωστόσο, η γονιδιακή έκφρασή του και μετάλλαξη προφίλ έχουν χαρακτηριστικά παρόμοια με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε λέμφωμα Hodgkin [. 31 – 33 ] Πρωτεύον λέμφωμα μεσοθωρακίου Β-κυττάρου συνδέεται επίσης με ένα διακριτικό αστερισμό των χρωμοσωμικών ανωμαλιών σε σύγκριση με άλλους υπότυπους NHL. Επειδή το πρωτογενές λέμφωμα μεσοθωρακικών κυττάρων Β είναι κυρίως καρκίνος εφήβων και νεαρών ενηλίκων, τα ευρήματα του γονιδιώματος παρουσιάζονται ανεξάρτητα από την ηλικία.

• Πολλαπλές γονιδιωματικές αλλοιώσεις συμβάλλουν στην αποφυγή του ανοσοποιητικού στο πρωτοπαθές λεμφώμα Β-κυττάρων του μεσοθωρακίου:
  • Οι δομικές αναδιατάξεις και τα κέρδη αριθμού αντιγράφων στο χρωμόσωμα 9ρ24 είναι κοινά στο πρωτογενές λέμφωμα μεσοθωρακικών Β-κυττάρων. Αυτή η περιοχή κωδικοποιεί τα γονίδια ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου CD274 ( PDL1 ) και PDCD1LG2 και οι γονιδιωματικές μεταβολές οδηγούν σε αυξημένη έκφραση αυτών των πρωτεϊνών σημείου ελέγχου. [ 33 – 37 ]
  • Γονιδιωματικό μεταβολές στην ΟΙΤΑ , η οποία είναι ο κύριος μεταγραφικός ρυθμιστής του μείζονος συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας (MHC) έκφραση τάξης II, είναι κοινά σε πρωτογενείς μεσοθωρακίου Β-κυτταρικό λέμφωμα, και οδηγούν σε απώλεια της έκφρασης MHC τάξης II. [ 33 , 37 , 38 ]
  • Η έκφραση MHC τάξης Ι μειώνεται στο πρωτεύον λεμφώμα Β-κυττάρων του μεσοθωρακίου από μεταλλάξεις στο B2M , το οποίο κωδικοποιεί την βήτα-2-μικροσφαιρίνη, την αναλλοίωτη αλυσίδα της κατηγορίας MHC I. [ 33 , 37 ]
• Γονιδιωματικές μεταβολές που περιλαμβάνουν γονίδια οδού JAK-STAT παρατηρούνται στις περισσότερες περιπτώσεις πρωτοπαθούς λεμφώματος Β-κυττάρων του μεσοθωρακίου. [ 39 ]
  • Το STAT6 μεταλλάσσεται σε περίπου 40% των πρωτοπαθών περιθωρίων λεμφώματος Β-κυττάρων. [ 33 , 37 ]
  • Η περιοχή του χρωμοσώματος 9p που δείχνει κέρδη και ενίσχυση στο πρωτεύον λεμφώμα Β-κυττάρων του μεσοθωρακίου κωδικοποιεί το JAK2 , το οποίο ενεργοποιεί την οδό STAT. [ 40 , 41 ]
  • Το SOCS1 , ένας αρνητικός ρυθμιστής της σηματοδότησης JAK-STAT, απενεργοποιείται σε περίπου 50% έως 60% των πρωτογενών περιπτώσεων λεμφώματος Β-κυττάρων μεσοθωρακίου είτε με μετάλλαξη είτε με διαγραφή γονιδίων. [ 33 , 37 , 42 , 43 ]
  • Το γονίδιο IL4R δείχνει ενεργοποιημένες μεταλλάξεις σε περίπου 20% έως 30% των πρωτοπαθών περιπτώσεων λεμφώματος Β-κυττάρων μεσοθωρακίου και η ενεργοποίηση IL4R οδηγεί σε αυξημένη δραστηριότητα μονοπατιού JAK-STAT. [ 33 , 37 , 39 ]
• Γονιδιωματικές μεταβολές που οδηγούν σε ενεργοποίηση NF-ĸB είναι επίσης συχνές στο πρωτογενές λέμφωμα μεσοθωρακικών κυττάρων Β. Αυτά περιλαμβάνουν αριθμό αντιγράφων κέρδη και ενισχύσεις σε 2p16.1, μία περιοχή που κωδικοποιεί BCL11A και REL . [ 33 , 37 , 40 , 41 ] Τα γονίδια που κωδικοποιούν αρνητικοί ρυθμιστές της σηματοδότησης ΝΡ-κΒ (π.χ., TNFAIP3 και NFKBIE ) δείχνουν μεταλλάξεις απενεργοποιήσεως σε πρωτογενείς λέμφωμα μεσοθωρακικών κυττάρων Β. [ 33 , 37 ]
• Άλλα γονίδια που μεταλλάσσονται στο πρωτεύον λεμφώμα Β-κυττάρων του μεσοθωρακίου περιλαμβάνουν τα ZNF217 , XPO1 και EZH2 . [ 33 , 37 ]

(Ανατρέξτε στην περίληψη PDQ σχετικά με τη θεραπεία του παιδικού μη-Hodgkin λεμφώματος για πληροφορίες σχετικά με τη θεραπεία του πρωτοπαθούς μεσοθωρακικού λεμφώματος των μεσοθωρακικών.)

Λεμφοβλαστικό λέμφωμα

Γονιδιωματική του λεμφοβλαστικού λεμφώματος

Τα λεμφοβλαστικά λεμφώματα είναι συνήθως θετικά για την τελική δεοξυνουκλεοτιδυλική τρανσφεράση, με περισσότερο από το 75% των περιπτώσεων να έχουν ανοσοφαινότυπο Τ-κυττάρων και οι υπόλοιπες περιπτώσεις να έχουν πρόδρομο φαινότυπο Β-κυττάρων. [ 44 ]

Σε αντίθεση με την παιδιατρική οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία Τ-κυττάρων (T-ALL), οι χρωμοσωμικές ανωμαλίες και η μοριακή βιολογία του παιδιατρικού λεμφοβλαστικού λεμφώματος δεν χαρακτηρίζονται τόσο καλά. Πολλές γονιδιωματικές μεταβολές που συμβαίνουν στο Τ-ΟΛΛ συμβαίνουν επίσης στο λεμφοβλαστικό λέμφωμα Τ-κυττάρων. Τα παραδείγματα περιλαμβάνουν τα ακόλουθα:

• Οι μεταλλάξεις NOTCH1 και οι μεταλλάξεις FBXW7 (που επίσης προκαλούν σηματοδότηση οδού NOTCH) είναι συχνές στο T-ALL · [ 45 ] Μεταλλάξεις NOTCH1 και FBXW7 παρατηρούνται επίσης σε περίπου 60% έως 65% και 15% έως 25% των περιπτώσεων λεμφοβλαστικού λεμφώματος Τ-κυττάρων , αντίστοιχα. [ 46 – 49 ]
• Το CDKN2A στο χρωμόσωμα 9ρ21 συνήθως μεταβάλλεται τόσο στο Τ-ΟΛΛ όσο και στο λεμφοβλαστικό λέμφωμα Τ-κυττάρων, με περίπου τα τρία τέταρτα του καθενός να δείχνουν διαγραφές αυτού του γονιδιακού τόπου. [ 45 , 49 ]
• Απώλεια ετεροζυγωτικότητας στο χρωμόσωμα 6q παρατηρείται σε περίπου 15% των περιπτώσεων T-ALL. [ 49 ]
• Οι μεταλλάξεις PTEN παρατηρούνται σε περίπου 15% των περιπτώσεων T-ALL και σε συγκρίσιμο ποσοστό των περιπτώσεων T-λεμφοβλαστικού λεμφώματος. [ 45 , 48 , 49 ]
• Μεταλλάξεις σε KMT2D παρατηρούνται σε περίπου 10% των Τ-λεμφοβλαστικής περιπτώσεις λεμφώματος. [ 49 ] Άλλα γονίδια που συνδέονται με την επιγενετική που είναι μεταλλαγμένα σε Τ-ALL περιλαμβάνουν PHF6 και KMT2C .

Υπήρξαν λίγες μελέτες για τα γονιδιωματικά χαρακτηριστικά του Β-λεμφοβλαστικού λεμφώματος. Μια έκθεση που περιγράφει αλλαγές αριθμού αντιγράφων για παιδιατρικές περιπτώσεις Β-λεμφοβλαστικού λεμφώματος σημείωσε ότι ορισμένες γονιδιακές εξαλείψεις που είναι συχνές σε B-ALL (π.χ. CDKN2A , IKZF1 και PAX5 ) φάνηκαν να εμφανίζονται με σημαντική συχνότητα στο Β-λεμφοβλαστικό λέμφωμα. [ 50 ]

(Ανατρέξτε στην περίληψη PDQ σχετικά με τη θεραπεία του παιδικού μη-Hodgkin λεμφώματος για πληροφορίες σχετικά με τη θεραπεία του παιδικού λεμφοβλαστικού λεμφώματος.)

Αναπλαστικό λέμφωμα μεγάλων κυττάρων

Γονιδιωματική του αναπλαστικού λεμφώματος μεγάλων κυττάρων

Ενώ ο κυρίαρχος ανοσοφαινότυπος του αναπλαστικού λεμφώματος μεγάλων κυττάρων είναι ώριμο Τ-λεμφοκύτταρο, εμφανίζεται νόσος κυττάρων μηδενικών κυττάρων (δηλ., Δεν υπάρχει έκφραση αντιγόνου επιφανείας κυττάρων Τ, κυττάρων Β, ή φυσικού επιφανειακού αντιγόνου). Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (ΠΟΥ) ταξινομεί το αναπλαστικό λέμφωμα μεγάλων κυττάρων ως υποτύπο του περιφερικού λεμφώματος των Τ κυττάρων. [ 51 ]

Όλες οι περιπτώσεις αναπλαστικών λεμφώματος μεγάλων κυττάρων είναι θετικές στο CD30. Περισσότερο από το 90% των παιδιατρικών αναπλαστικών περιπτώσεων λεμφώματος μεγάλων κυττάρων έχουν χρωμοσωμική αναδιάταξη που περιλαμβάνει το γονίδιο ALK . Περίπου το 85% αυτών των χρωμοσωμικών αναδιατάξεων θα είναι t (2, 5) (p23, q35), οδηγώντας στην έκφραση της πρωτεΐνης σύντηξης NPM-ALK. Το άλλο 15% των περιπτώσεων αποτελείται από εναλλακτικές μετατοπίσεις ALK . [ 52 ] Το ανοσοϊστοχημικό μοτίβο αντι-ALK ανοσοϊστοχημικής χρώσης είναι αρκετά ειδικό για τον τύπο μετατόπισης ALK . Κυτταρόπλασμα και χρώση πυρηνικής ALK σχετίζεται με πρωτεΐνη σύντηξης NPM-ALK, ενώ η κυτταροπλασματική χρώση μόνο της ALK σχετίζεται με τις παραλλαγές μετατοπίσεων ALK , όπως φαίνεται στον Πίνακα 4. [ 53 ]

Πίνακας 4. Παραλλαγή ALK Μετατόπιση και συσχετισμένος συνεργάτης Chromosome Τοποθεσία και συχνότητα α

Gene Fusion	Τοποθεσία συνεργάτη Chromosome	Συχνότητα γονιδιακής σύντηξης
ένα Προσαρμοσμένο από τους Tsuyama et al. [ 53 ]
NPM-ALK	5q36.1	Περίπου 80%
TPM3-ALK	1ρ23	Περίπου 15%
ALO17-ALK	17q25.3	Σπάνιος
ATIC-ALK	2q35	Σπάνιος
CLTC-ALK	17q23	Σπάνιος
MSN-ALK	Xp11.1	Σπάνιος
MYH9-ALK	22q13.1	Σπάνιος
TFG-ALK	3q12.2	Σπάνιος
TPM4-ALK	19ρ13	Σπάνιος
TRAF1-ALK	9q33.2	Σπάνιος

Στους ενήλικες, ALK -θετικό αναπλαστικό λέμφωμα μεγάλων κυττάρων αντιμετωπίζεται διαφορετικά από άλλα λεμφώματα περιφερικών Τ-κυττάρων, επειδή πρόγνωση τείνει να είναι ανώτερη. [ 54 ] Επίσης, ενήλικες ασθενείς με ALK -αρνητική αναπλαστικό λέμφωμα μεγάλων κυττάρων έχουν ένα κατώτερο έκβαση σε σύγκριση με ασθενείς οι οποίοι έχουν ALK -θετική νόσο. [ 55 ] στα παιδιά, όμως, αυτή η διαφορά στο αποτέλεσμα μεταξύ ALK -θετική και ALK -αρνητικοί νόσου δεν έχει αποδειχθεί. Επιπλέον, δεν έχει βρεθεί συσχέτιση μεταξύ του αποτελέσματος και του συγκεκριμένου τύπου ALK -μεταφοράς. [ 56 – 58 ]

Σε μια ευρωπαϊκή σειρά 375 παιδιών και εφήβων με συστηματικό ALK- θετικό αναπλαστικό λέμφωμα μεγάλων κυττάρων, η παρουσία ενός μικρού κυττάρου ή λεμφοϊστοκυτταρικού συστατικού παρατηρήθηκε στο 32% των ασθενών και συσχετίστηκε σημαντικά με υψηλό κίνδυνο αποτυχίας στην πολυπαραγοντική ανάλυση, έλεγχος για κλινικά χαρακτηριστικά (λόγος κινδύνου, 2,0; P = .002). [ 57 ] Η προγνωστική επίπτωση της παραλλαγής μικρών κυττάρων του αναπλαστικού λεμφώματος μεγάλων κυττάρων παρουσιάστηκε επίσης στη μελέτη COG-ANHL0131 (NCT00059839), παρά τη διαφορετική ραχοκοκαλιά της χημειοθεραπείας [ 58 ]

(Ανατρέξτε στην περίληψη PDQ σχετικά με τη θεραπεία του παιδικού μη-Hodgkin λεμφώματος για πληροφορίες σχετικά με τη θεραπεία του παιδικού αναπλαστικού λεμφώματος μεγάλων κυττάρων.)

Παιδιατρικό τύπου λεμφώματος

Γονιδιωματική του θυλακικού λεμφώματος παιδιατρικού τύπου

Το θυλακιώδες λέμφωμα παιδιατρικού τύπου φαίνεται να είναι μοριακά διακριτό από το θυλακιώδες λέμφωμα που παρατηρείται συχνότερα σε ενήλικες. Ο παιδιατρικός τύπος στερείται αναδιατάξεων BCL2 και αναδιατάξεων IRF4 , με αποτέλεσμα την έκφραση IRF4 / MUM1. Δεν υπάρχουν επίσης αναδιατάξεις BCL6 και MYC . [ 59 ] Οι μεταλλάξεις TNFSFR14 είναι συχνές σε θυλακιώδες λέμφωμα τύπου παιδιατρικού τύπου και φαίνεται να εμφανίζονται με παρόμοια συχνότητα στο ωοθυλακικό λέμφωμα ενηλίκων. [ 60 , 61 ] Ωστόσο, οι μεταλλάξεις MAP2K1 , οι οποίες σε ενήλικες, παρατηρούνται στο 43% των θυλακικών λεμφωμάτων παιδιατρικού τύπου. Άλλα γονίδια (π.χ.MAPK1 και RRAS ) έχουν βρεθεί που πρόκειται να μεταλλαχθεί σε περιπτώσεις χωρίς MAP2K1 μεταλλάξεις, γεγονός που υποδηλώνει ότι η οδός κινάσης ΜΑΡ είναι σημαντική στην παθογένεση της οζώδες λέμφωμα παιδιατρικής-τύπου. [ 62 , 63 ] Μεταλλάξεις σε IRF8 και ανωμαλίες σε χρωμόσωμα 1ρ έχουν επίσης παρατηρείται σε θυλακιώδες λέμφωμα παιδιατρικού τύπου. [ 27 , 60 , 64 ]

(Ανατρέξτε στην περίληψη PDQ σχετικά με τη θεραπεία του παιδικού μη-Hodgkin λεμφώματος για πληροφορίες σχετικά με τη θεραπεία του θυλακικού λεμφώματος παιδιατρικού τύπου.)

Οι όγκοι του κεντρικού νευρικού συστήματος περιλαμβάνουν πιλοκυτταρικά αστροκύτταρα και άλλους αστροκυτταρικούς όγκους, διάχυτους αστροκυτταρικούς όγκους, γλοιώματα εγκεφαλικού στελέχους, άτυπους όγκους CNS τερατοειδούς / ραβδοειδούς, medulloblastoma, εμβρυϊκούς όγκους nonmedulloblastoma και επιδίνωμα.

Η ορολογία της ταξινόμησης των όγκων του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας του 2016 (ΠΟΥ) χρησιμοποιείται παρακάτω. Η ταξινόμηση του WHO CNS του 2016 ενσωματώνει γονιδιωματικά χαρακτηριστικά εκτός από την ιστολογία και περιλαμβάνει πολλαπλές αλλαγές από την προηγούμενη ταξινόμηση του ΠΟΥ το 2007. [ 1 ] Ιδιαίτερη σημασία για τους καρκίνους του εγκεφάλου στην παιδική ηλικία είναι η νέα οντότητα διάχυτο γλοιώματος μέσης γραμμής, το μεταλλαγμένο H3 K27M , το οποίο περιλαμβάνει διάχυτο ενδογενές γλοίωμα ποντικού (DIPG) με τη μετάλλαξη H3 K27M και άλλα γλοιώματα υψηλής ποιότητας της μεσαίας γραμμής με τη μετάλλαξη H3 K27M. Άλλα παραδείγματα μοριακά καθορισμένες οντότητες που συζητούνται παρακάτω είναι RELA -σύντηξης-θετικών επενδύμωμα, WNT-ενεργοποιημένα και ΕΛΕΡΠΕ-ενεργοποιημένα μυελοβλάστωμα, και εμβρυονική όγκου με πολυστρωματική ρόδακες,Τροποποιημένο C19MC.

Πιλοκυτταρικά αστροκύματα και άλλοι αστροκυτταρικοί όγκοι

Μοριακά χαρακτηριστικά γλοιών χαμηλού βαθμού

Πιλοκυτταρικά και διάχυτα αστροκύτταρα

Οι γονιδιωματικές αλλοιώσεις που περιλαμβάνουν ενεργοποίηση του BRAF και της οδού ERK / MAPK είναι πολύ συχνές σε σποραδικές περιπτώσεις πιλοκυτταρικού αστροκυτώματος, ενός τύπου γλοιώματος χαμηλού βαθμού.

BRAF – KIAA1549 αλλαγές

BRAF ενεργοποίηση σε pilocytic αστροκύτωμα εμφανίζεται πιο συχνά μέσω ενός BRAF – KIAA1549 . Γονιδιακή σύντηξη, την παραγωγή μιας πρωτεΐνης σύντηξης η οποία στερείται της ρυθμιστικό πεδίο BRAF [ 2 – 6 ] Αυτή η σύντηξη παρατηρείται στα περισσότερα υποσκηνιδιακές και μέσης γραμμής pilocytic αστροκυτώματα, αλλά είναι παρόν σε χαμηλότερη συχνότητα σε υπερκεντρικούς (ημισφαιρικούς) όγκους. [ 2 , 3 , 7 – 12 ]

Η παρουσία της σύντηξης BRAF-KIAA1549 προέβλεπε ένα καλύτερο κλινικό αποτέλεσμα (επιβίωση χωρίς εξέλιξη [PFS] και συνολική επιβίωση [OS]) σε μια έκθεση που περιέγραψε παιδιά με ατελή εκτομή γλοιώματος χαμηλού βαθμού. [ 11 ] Ωστόσο, άλλοι παράγοντες όπως CDKN2A διαγραφή, ολόκληρη κέρδος χρωμόσωμα 7, και τη θέση του όγκου μπορεί να τροποποιήσει τον αντίκτυπο της BRAF μετάλλαξης επί έκβαση [. 13 ]? [ 14 ] [ Επίπεδο αποδεικτικών στοιχείων: 3iiiDiii ] Η πρόοδος σε γλοίωμα υψηλού βαθμού είναι σπάνια για παιδιατρικό γλοίωμα χαμηλού βαθμού με τη σύντηξη BRAF-KIAA1549 . [ 15 ]

BRAF ενεργοποίηση μέσω του BRAF-KIAA1549 σύντηξης έχει επίσης περιγραφεί σε άλλες γλοιώματα παιδιατρική χαμηλού βαθμού (π.χ., pilomyxoid αστροκύτωμα). [ 10 , 11 ] Άλλες γονιδιωματικού μεταβολές σε pilocytic αστροκυτώματα που μπορεί να ενεργοποιήσει την ERK / ΜΑΡΚ οδού (π.χ., εναλλακτικά BRAF Οι συντήξεις γονιδίων, οι αναδιατάξεις RAF1 , οι μεταλλάξεις RAS και οι μεταλλάξεις σημείου BRAF V600E) παρατηρούνται λιγότερο συχνά. [ 3 , 5 , 6 , 16 ]

Μεταλλάξεις BRAF V600E

Οι μεταλλάξεις σημείου BRAF V600E παρατηρούνται περιστασιακά στο πιλοκυτταρικό αστροκύτωμα. οι μεταλλάξεις παρατηρούνται επίσης σε nonpilocytic παιδιατρική γλοιώματα χαμηλής ποιότητας, συμπεριλαμβανομένων γαγγλιογλοίωμα, [ 17 ] δεσμοπλαστικού βρεφική γαγγλιογλοίωμα, και περίπου τα δύο-τρίτα των πλειομορφικές xanthoastrocytomas [. 18 – 20 ]

Μελέτες έχουν παρατηρήσει τα ακόλουθα:

• Σε μια αναδρομική σειρά περισσότερων από 400 παιδιών με χαμηλού βαθμού γλοιώματα, το 17% των όγκων ήταν μεταλλαγμένο BRAF V600E. Το 10ετές ποσοστό PFS ήταν 27% για τις περιπτώσεις μετάλλαξης BRAF V600E, σε σύγκριση με το 60% για περιπτώσεις των οποίων οι όγκοι δεν περιείχαν αυτή τη μετάλλαξη. Επιπρόσθετοι παράγοντες που σχετίζονται με αυτήν την κακή πρόγνωση περιελάμβαναν υποσύνολο εκτομής και διαγραφή CDKN2A . [ 21 ] Ακόμη και σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε ολική ολική εκτομή, υποτροπή παρατηρήθηκε στο ένα τρίτο αυτών των περιπτώσεων, υποδηλώνοντας ότι οι όγκοι BRAF V600E έχουν έναν πιο επεμβατικό φαινότυπο από ότι κάνετε άλλες παραλλαγές χαμηλού βαθμού γλοιώματος.
• Σε παρόμοια ανάλυση, τα παιδιά με διαγκεφαλικά αστροκύτταρα χαμηλού βαθμού με μετάλλαξη BRAF V600E είχαν ρυθμό PFS 5 ετών 22%, σε σύγκριση με ποσοστό PFS 52% σε παιδιά που ήταν άγριου τύπου BRAF . [ 22 ] [ Επίπεδο αποδεικτικών στοιχείων: 3iiiDiii ]
• Η συχνότητα της μετάλλαξης BRAF V600E ήταν σημαντικά υψηλότερη σε παιδιατρικό γλοίωμα χαμηλού βαθμού που μετατράπηκε σε γλοίωμα υψηλού βαθμού (8 από 18 περιπτώσεις) από τη συχνότητα της μετάλλαξης σε περιπτώσεις που δεν μετατράπηκαν σε γλοίωμα υψηλού βαθμού (10 από 167 περιπτώσεις). [ 15 ]

Άλλες μεταλλάξεις

Ενεργοποίηση μεταλλάξεις στο FGFR1 , PTPN11 , και NTRK2 γονίδια σύντηξης έχουν επίσης ταυτοποιηθεί σε noncerebellar pilocytic αστροκυτώματα. [ 23 ] Σε παιδιατρικούς βαθμού II αστροκυτώματα διάχυτη, οι πιο συχνές μεταβολές που αναφέρθηκαν (έως και 53% των όγκων) είναι αναδιατάξεις στην οικογένεια ΜΥΒ της παράγοντες μεταγραφής. [ 24 , 25 ]

Αγγειοκεντρικά γλοιώματα

Τα αγγειοκεντρικά γλοιώματα εμφανίζονται συνήθως σε παιδιά και νεαρούς ενήλικες ως εγκεφαλικοί όγκοι που παρουσιάζουν επιληπτικές κρίσεις. [ 1 ]

Δύο αναφορές το 2016 διαπίστωσαν ότι οι μεταβολές του γονιδίου MYB υπήρχαν σε όλες σχεδόν τις περιπτώσεις που διαγνώστηκαν ως αγγειοκεντρικό γλοίωμα, με το QKI να είναι ο πρωταρχικός σύντροφος σύντηξης σε περιπτώσεις όπου ήταν δυνατή η δοκιμή σύντηξης σύντηξης. [ 26 , 27 ] Ενώ τα αγγειοκεντρικά γλοιώματα εμφανίζονται συχνότερα υπερκεντρικά. Έχουν επίσης αναφερθεί αγγειοκεντρικά γλοιώματα εγκεφαλικού στελέχους με συντήξεις MYB-QKI . [ 28 , 29 ]

Αστροβλάσματα

Τα αστροβλαστώματα ορίζονται ιστολογικά ως νευροπλάσματα γλοίας αποτελούμενα από θετικά GFAP κύτταρα και περιέχουν αστροβλαστικές ψευδοσώσεις που συχνά εμφανίζουν σκλήρυνση. Τα αστροβλαστώματα διαγιγνώσκονται κυρίως στην παιδική ηλικία έως τη νεανική ενηλικίωση. [ 1 ]

Οι ακόλουθες μελέτες έχουν περιγράψει γονιδιωματικές αλλοιώσεις που σχετίζονται με το αστροβλάστωμα:

• Μια έκθεση που περιγράφει ένα μοριακό χαρακτηρισμό των ΚΝΣ πρωτογενούς νευροεξωδερμικής όγκων (PNETS) προσδιόρισε μια οντότητα που ονομάζεται CNS υψηλής ποιότητας νευροεπιθηλιακών όγκου με MN1 αλλοίωση (CNS HGNET-MN1) που χαρακτηρίστηκε από συντήξεις γονιδίου που περιλαμβάνουν MN1 . [ 30 ] Οι περισσότεροι όγκοι με ιστολογική η διάγνωση του αστροβλάσματος (16 από 23) ανήκε σε αυτήν την μοριακά καθορισμένη οντότητα.
• Μια έκθεση της 27ης ιστολογικά ορίζεται astroblastomas διαπίστωσε ότι 10 περιπτώσεις είχε MN1 αναδιατάξεις, 7 περιπτώσεις είχε BRAF αναδιατάξεις, και 2 περιπτώσεις είχαν RELA αναδιατάξεις. [ 31 ] ανάλυση της σειράς Μεθυλίωση έδειξε ότι οι περιπτώσεις με MN1 αναδιατάξεις σε σύμπλεγμα με ΚΝΣ HGNET-MN1, το BRAF -mutated περιπτώσεις σύμπλεγμα με πλειομορφικές xanthoastrocytomas, και οι RELA περιπτώσεις σύμπλεγμα με επενδυμωμάτων.
• Genomic αξιολόγηση των οκτώ περιπτώσεις astroblastoma προσδιόρισε τέσσερις με MN1 αλλαγές. Από τις υπόλοιπες τέσσερις περιπτώσεις, δύο είχαν γονιδιωματικές μεταβολές που ήταν σύμφωνες με υψηλό βαθμό γλοιώματος και δύο περιπτώσεις δεν μπορούσαν να ταξινομηθούν με βάση τα μοριακά χαρακτηριστικά τους. [ 32 ]
• Μια μελέτη περιέγραψε οκτώ περιπτώσεις αστροβλαστώματος. Και οι πέντε περιπτώσεις που υποβλήθηκαν σε ανάλυση υβριδισμού in situ φθορισμού έδειξαν αναδιατάξεις MN1 . [ 33 ]

Αυτές οι αναφορές υποδηλώνουν ότι η ιστολογική διάγνωση του αστροβλαστώματος περιλαμβάνει μια ετερογενή ομάδα γενωμικά καθορισμένων οντοτήτων. astroblastomas με MN1 συντήξεις αντιπροσωπεύουν ένα διακριτικό υποσύνολο των ιστολογικώς διαγνωστεί περιπτώσεις. [ 34 ]

Νευροϊνωμάτωση τύπου 1 (NF1)

Τα παιδιά με γλοιώματα χαμηλού βαθμού που σχετίζονται με NF1 έχουν συχνά όγκους στην οπτική οδό που δεν έχουν υποστεί βιοψία. Σε μια σειρά παιδιατρικών ασθενών (n = 17; διάμεση ηλικία, 10 χρόνια) με γλοιώματα χαμηλού βαθμού που σχετίζονται με NF1 στην οποία ο ιστός συλλέχθηκε και υποβλήθηκε σε αλληλουχία ολόκληρου-εξώματος, ο αριθμός των μεταλλάξεων ήταν πολύ χαμηλός (διάμεσος, 6 ανά [ 35 ] Μεταλλάξεις NF1 της γερμανικής γραμμής παρατηρήθηκαν στο 88% των ασθενών και η πιο συνηθισμένη σωματική μεταβολή ήταν η απώλεια ετεροζυγωτικότητας για το NF1 , με μικρότερο αριθμό περιπτώσεων να εμφανίζουν αδρανοποιημένες μεταλλάξεις στο δεύτερο αλληλόμορφο NF1 . Η απώλεια CDKN2A παρατηρήθηκε σε 1 από τους 17 ασθενείς (6%). Τροποποιήσεις στο TP53 και στο ATRXδεν παρατηρήθηκαν μεταξύ των 17 παιδιατρικών ασθενών με γλοιώματα χαμηλού βαθμού που σχετίζονται με NF1. Η ενεργοποίηση των γονιδιωματικών αλλοιώσεων του BRAF είναι ασυνήθιστη στο πιλοκυτταρικό αστροκύτωμα και σε άλλα γλοιώματα χαμηλού βαθμού που εμφανίζονται σε παιδιά με NF1. [ 9 , 35 ]

Σκληρώδης σκλήρυνση

Τα περισσότερα παιδιά με σκλήρυνση από κονδύλους έχουν μια μετάλλαξη βλαστικής γραμμής σε ένα από τα δύο γονίδια της σκωληκώδους φυματίωσης ( TSC1 ή TSC2 ). Οποιαδήποτε από αυτές τις μεταλλάξεις έχει ως αποτέλεσμα την ενεργοποίηση του στόχου των θηλαστικών του συμπλέγματος ραπαμυκίνης (mTOR) 1. Αυτά τα παιδιά κινδυνεύουν να αναπτύξουν αστροκύτταρα γίγαντας υποεπιδυμικών κυττάρων, φλοιώδεις κόνδυλους και οζίδια. Επειδή τα αστροκύτταρα γιγαντιαίων κυττάρων που εξαρτώνται από το γονίδιο εξαρτώνται από την ενεργοποίηση του mTOR, οι αναστολείς mTOR είναι δραστικοί παράγοντες που μπορούν να προκαλέσουν παλινδρόμηση όγκου σε παιδιά με αυτούς τους όγκους. [ 36 ]

(Ανατρέξτε στην περίληψη PDQ για τη θεραπεία αστροκυττάρων παιδικής ηλικίας για πληροφορίες σχετικά με τη θεραπεία αστροκυττάρων παιδικής ηλικίας χαμηλού βαθμού.)

Διάχυτοι Αστροκυτταρικοί Όγκοι

Αυτή η κατηγορία περιλαμβάνει, μεταξύ άλλων διαγνώσεων, διάχυτα αστροκύτταρα (βαθμός II) και παιδιατρικά υψηλής ποιότητας γλοιώματα (αναπλαστικό αστροκύτωμα [βαθμός III], γλοιοβλάστωμα [βαθμός IV], και διάχυτο γλοιώματος μεσαίας γραμμής, μεταλλαγμένο H3 K27M (βαθμός IV]).

Διάχυτα αστροκύτταρα

Για παιδιατρικούς αστροκυτώματα διάχυτη (βαθμού II), αναδιατάξεις στην οικογένεια ΜΥΒ παραγόντων μεταγραφής ( ΜΥΒ και MYBL1 ) είναι η πιο συχνά αναφερόμενη γονιδιωματική μεταβολή. [ 24 , 25 , 27 ] Άλλες αλλοιώσεις που παρατηρήθηκαν περιλαμβάνουν FGFR1 αλλοιώσεις (κυρίως διπλασιασμοί που περιλαμβάνει την κινάση της τυροσίνης domain), [ 25 , 27 ] BRAF αλλοιώσεις, μεταλλάξεις NF1 και RAS οικογενειακές μεταλλάξεις. [ 24 , 25 ] IDH1μεταλλάξεις, οι οποίες είναι η πιο συνηθισμένη γονιδιωματική μεταβολή στα διάχυτα αστροκύτταρα ενηλίκων, είναι ασυνήθιστα σε παιδιά με διάχυτα αστροκύτταρα και, όταν υπάρχουν, παρατηρούνται σχεδόν αποκλειστικά σε μεγαλύτερους εφήβους. [ 24 , 37 ]

Αναπλαστικά αστροκύτταρα και γλοιοβλαστώματα

Μοριακά χαρακτηριστικά γλοιών υψηλής ποιότητας

Τα παιδιατρικά γλοιώματα υψηλού βαθμού, ειδικά το πολύμορφο γλοιοβλάστωμα, διακρίνονται βιολογικά από αυτά που προκύπτουν σε ενήλικες. [ 37 – 40 ]

Οι υποομάδες ταυτοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας πρότυπα μεθυλίωσης DNA

Τα παιδιατρικά γλοιώματα υψηλού βαθμού μπορούν να διαχωριστούν σε ξεχωριστές υποομάδες βάσει επιγενετικών προτύπων (μεθυλίωση DNA) και αυτές οι υποομάδες παρουσιάζουν διακριτικά κέρδη / απώλειες αριθμού αντιγράφων χρωμοσωμάτων και μεταλλάξεις γονιδίων στον όγκο. [ 41 – 43 ] Ιδιαίτερα διακριτικοί υπότυποι παιδιατρικών γλοιώματα υψηλού βαθμού είναι εκείνα με επαναλαμβανόμενες μεταλλάξεις σε συγκεκριμένα αμινοξέα σε γονίδια ιστόνης, και μαζί αυτά αντιπροσωπεύουν περίπου το ήμισυ των παιδιατρικών γλοιών υψηλού βαθμού. [ 43 ]

Οι ακόλουθες παιδιατρικές υποομάδες γλοιώματος υψηλού βαθμού εντοπίστηκαν με βάση τα πρότυπα μεθυλίωσης του DNA τους και εμφανίζουν διακριτικά μοριακά και κλινικά χαρακτηριστικά: [ 43 ]

1. Οι μεταλλάξεις της ιστόνης K27: Οι μεταλλάξεις H3.3 ( H3F3A ) και H3.1 ( HIST1H3B και, σπάνια, HIST1H3C ) στο K27: Οι περιπτώσεις μεταλλαγμένης ιστόνης K27 εμφανίζονται κυρίως στη μέση παιδική ηλικία (μέση ηλικία, περίπου 10 χρόνια), είναι σχεδόν αποκλειστικά μεσαία γραμμή (θαλάμος, στέλεχος του εγκεφάλου και νωτιαίο μυελό) και φέρουν πολύ κακή πρόγνωση Η ταξινόμηση του ΠΟΥ το 2016 ομαδοποιεί αυτούς τους καρκίνους σε μια ενιαία οντότητα – διάχυτο γλοιώματος μέσης γραμμής, μεταλλαγμένο H3 K27M – αν και υπάρχουν κλινικές και βιολογικές διαφορές μεταξύ περιπτώσεων με μεταλλάξεις H3.3 και H3.1, όπως περιγράφεται παρακάτω. [ 1 ] Αυτές οι περιπτώσεις μπορεί να διαγνωστεί χρησιμοποιώντας ανοσοϊστοχημεία για τον εντοπισμό της παρουσίας του K27M.
   • H3.3K27M: Τα περιστατικά H3.3K27M εμφανίζονται σε όλη τη μέση γραμμή και τα pons, αντιπροσωπεύουν περίπου το 60% των περιπτώσεων σε αυτές τις τοποθεσίες και συνήθως εμφανίζονται μεταξύ των ηλικιών 5 και 10 ετών. [ 43 ] Η πρόγνωση για τους ασθενείς H3.3K27M είναι ιδιαίτερα φτωχοί, με μέση επιβίωση κάτω του 1 έτους. η 2ετής επιβίωση είναι μικρότερη από 5%. [ 43 ]
   • H3.1K27M: Οι περιπτώσεις H3.1K27M είναι περίπου πέντε φορές λιγότερο συχνές από τις περιπτώσεις H3.3K27M. Εμφανίζονται κυρίως στους πόνους και παρουσιάζονται σε νεότερη ηλικία από άλλες περιπτώσεις H3.3K27M (διάμεση ηλικία, 5 έτη έναντι 6-10 ετών). Αυτές οι περιπτώσεις έχουν ελαφρώς πιο ευνοϊκή πρόγνωση από ό, τι οι περιπτώσεις H3.3K27M (διάμεση επιβίωση, 15 μήνες έναντι 11 μηνών). Μεταλλάξεις στο ACVR1 , που είναι επίσης η μετάλλαξη που παρατηρείται στη γενετική κατάσταση της ινοδυσπλασίας ossificans progressiva, υπάρχουν σε υψηλό ποσοστό περιπτώσεων H3.1K27M. [ 43 – 45 ]
   • H3.2K27M: Σπάνια, μεταλλάξεις K27M εντοπίζονται επίσης σε περιπτώσεις H3.2 ( HIST2H3C ). [ 43 ]
2. H3.3 ( H3F3A ) μετάλλαξη στο G34: Ο υπότυπος H3.3G34 εμφανίζεται σε μεγαλύτερα παιδιά και νεαρούς ενήλικες (μέση ηλικία, 14-18 ετών) και εμφανίζεται αποκλειστικά στον εγκεφαλικό φλοιό. [ 41 , 42 ] Οι περιπτώσεις H3.3G34 έχουν συνήθως μεταλλάξεις στα TP53 και ATRX και δείχνουν εκτεταμένη υπομεθυλίωση σε ολόκληρο το γονιδίωμα. Οι ασθενείς με H3F3A μεταλλάξεις βρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο αποτυχίας της θεραπείας, [ 46 ], αλλά η πρόγνωση δεν είναι τόσο κακή, όπως εκείνη των ασθενών με ιστόνης 3.1 ή 3.3 μεταλλάξεις K27M. [ 42 ] O-6-μεθυλγουανίνη-DNA μεθυλοτρανσφεράση (MGMT) μεθυλίωση είναι παρατηρείται σε περίπου δύο τρίτα των περιπτώσεων, και εκτός από το IDH1-μεταλλαγμένος υπότυπος (βλ. παρακάτω), ο υπότυπος H3.3G34 είναι ο μόνος παιδιατρικός υποτύπος γλοιώματος υψηλής ποιότητας που καταδεικνύει ποσοστά μεθυλίωσης MGMT που υπερβαίνουν το 20%. [ 43 ]
3. Μετάλλαξη IDH1 : Τα περιστατικά με μεταλλαγή IDH1 αντιπροσωπεύουν ένα μικρό ποσοστό παιδιατρικών γλοιωμάτων υψηλού βαθμού (περίπου 5%) και οι παιδιατρικοί ασθενείς με γλοίωμα υψηλού βαθμού των οποίων οι όγκοι έχουνμεταλλάξεις IDH1 είναι σχεδόν αποκλειστικά μεγαλύτεροι έφηβοι (μέση ηλικία σε παιδιατρικό πληθυσμό, 16 ετών με ημισφαιρικούς όγκους. [ 43 ] Τα περιστατικά με μεταλλαγή IDH1 συχνά εμφανίζουνμεταλλάξεις TP53 , μεθυλίωση προαγωγού MGMT και φαινότυπο μεθυλιωτή νησιού γλοιώματος-CpG (G-CIMP). [ 41 , 42 ] Παιδιατρικοί ασθενείς με IDH1μεταλλάξεις δείχνουν μια πιο ευνοϊκή πρόγνωση από ό, τι άλλοι παιδιατρικοί ασθενείς με πολύμορφο γλοιοβλάστωμα. Τα ποσοστά συνολικής επιβίωσης 5 ετών (OS) υπερβαίνουν το 60% για παιδιατρικούς ασθενείς με μεταλλάξεις IDH1 , σε σύγκριση με τα ποσοστά OS 5 ετών κάτω από 20% για ασθενείς με IDH1 άγριου τύπου . [ 43 ]
4. Πλειομορφικές xanthoastrocytoma (PXA) που μοιάζουν: Περίπου 10% των παιδιατρικών γλοιωμάτων υψηλής ποιότητας έχουν μοτίβα μεθυλίωσης του DNA που είναι PXA-σαν [. 42 ] PXA-σαν περιπτώσεις έχουν συνήθως BRAF V600E μεταλλάξεις και ένα σχετικά ευνοϊκό αποτέλεσμα (περίπου 50% επιβίωση στα 5 ετών). [ 43 , 46 ]
5. Χαμηλού βαθμού γλοιώματος: Ένα μικρό υποσύνολο παιδιατρικών όγκων του εγκεφάλου με την ιστολογική εμφάνιση γλοιών υψηλού βαθμού δείχνουν μοτίβα μεθυλίωσης DNA όπως αυτά γλοιώματος χαμηλού βαθμού. [ 42 , 43 ] Αυτές οι περιπτώσεις παρατηρούνται κυρίως σε νέους ασθενείς (διάμεσος ηλικία, 4 ετών) 10 από τα 16 βρέφη με πολύμορφη διάγνωση γλοιοβλαστώματος ήταν στην ομάδα χαμηλού βαθμού γλοιώματος. [ 43 ] Η πρόγνωση για αυτούς τους ασθενείς είναι πολύ πιο ευνοϊκή από ότι για άλλους παιδιατρικούς υποτύπους γλοιώματος υψηλού βαθμού. [ 46 ] Ανατρέξτε παρακάτω για πρόσθετη συζήτηση πολύμορφων γλοιοβλαστώματος σε βρέφη.

Άλλες μεταλλάξεις

Παιδιατρικούς ασθενείς με πολύμορφο γλοιοβλάστωμα γλοίωμα υψηλού βαθμού κακοήθειας των οποίων οι όγκοι δεν διαθέτουν και τις δύο μεταλλάξεις ιστόνης και IDH1 μεταλλάξεις αντιπροσωπεύουν περίπου το 40% των παιδιατρικών περιπτώσεων πολύμορφου γλοιοβλαστώματος. [ 43 , 47 ] Αυτό είναι μια ετερογενής ομάδα, με υψηλότερα ποσοστά των ενισχύσεων γονιδίου από ό, τι άλλα παιδιατρικά υψηλής ποιότητας υπότυποι γλοιώματος. Οι πιο συχνά ενισχυμένα γονίδια είναι PDGFRA , EGFR , CCND / CDK , και MYC / MYCN ? [ 41 , 42 ]. MGMT ποσοστά μεθυλίωσης υποκινητής είναι χαμηλά σε αυτήν την ομάδα [ 47 ] Μία έκθεση χωρίζεται σε αυτήν την ομάδα σε τρεις υποτύπους. Ο δευτερεύων τύπος χαρακτηρίζεται από υψηλά ποσοστά MYCNΗ ενίσχυση έδειξε τη φτωχότερη πρόγνωση, ενώ ο υπότυπος που χαρακτηρίζεται από μεταλλάξεις προαγωγέα TERT και ενίσχυση EGFR έδειξε την πιο ευνοϊκή πρόγνωση. Η τρίτη ομάδα χαρακτηρίστηκε από ενίσχυση PDGFRA . [ 47 ]

Γλοιώματα υψηλής ποιότητας σε βρέφη

Τα βρέφη και τα μικρά παιδιά με γλοιώματα υψηλής ποιότητας φαίνεται να έχουν όγκους με διακριτικά μοριακά χαρακτηριστικά σε σύγκριση με όγκους μεγαλύτερων παιδιών και ενηλίκων με γλοιώματα υψηλής ποιότητας. Μια ένδειξη αυτής της διαφοράς σημειώθηκε με την εφαρμογή ανάλυσης μεθυλίωσης DNA σε παιδιατρικούς όγκους υψηλού βαθμού, οι οποίοι διαπίστωσαν ότι περίπου το 7% των παιδιατρικών ασθενών με ιστολογική διάγνωση γλοιώματος υψηλού βαθμού είχαν όγκους με μοτίβα μεθυλίωσης που μοιάζουν περισσότερο με εκείνους των χαμηλών -gr γλοιώματα. [ 43 ] Δέκα από τα 16 βρέφη (ηλικίας κάτω του 1 έτους) με υψηλή διάγνωση γλοιώματος βρίσκονταν σε αυτήν την ομάδα που καθορίστηκε από τη μεθυλίωση. [ 43] Το 5ετές ποσοστό επιβίωσης για ασθενείς σε αυτήν την αναφορά που διαγνώστηκε σε ηλικία κάτω του 1 έτους υπερέβη το 60%, ενώ το 5ετές ποσοστό επιβίωσης για ασθενείς ηλικίας 1 έως 3 ετών και άνω ήταν λιγότερο από 20%.

Δύο μελέτες για τα μοριακά χαρακτηριστικά των γλοιών υψηλού βαθμού σε βρέφη και μικρά παιδιά έχουν καθορίσει περαιτέρω τη διακριτική φύση των όγκων που εμφανίζονται σε παιδιά ηλικίας κάτω του 1 έτους. Ένα βασικό εύρημα και από τις δύο μελέτες είναι η σημασία των συντήξεων γονιδίων που περιλαμβάνουν κινάσες τυροσίνης (π.χ. ALK , NTRK1, NTRK2, NTRK3 και ROS1 ) σε ασθενείς σε αυτήν την ηλικιακή ομάδα. Και οι δύο μελέτες διαπίστωσαν επίσης ότι βρέφη με γλοιώματα υψηλού βαθμού των οποίων οι όγκοι έχουν αυτές τις συντήξεις γονιδίων έχουν ποσοστά επιβίωσης πολύ υψηλότερα από εκείνα των μεγαλύτερων παιδιών με γλοιώματα υψηλού βαθμού. [ 48 , 49 ]

Η πρώτη μελέτη παρουσίασε δεδομένα για 118 παιδιά μικρότερα του 1 έτους με ένα χαμηλού βαθμού ή υψηλού βαθμού γλοίωμα διάγνωση που είχαν καρκινικό ιστό διαθέσιμα για γονιδιωματικό χαρακτηρισμό. [ 48] Περίπου το 75% των περιπτώσεων ταξινομήθηκαν ως χαμηλού βαθμού, αλλά η μειωμένη χρησιμότητα της ιστολογικής ταξινόμησης σε αυτήν την ηλικιακή ομάδα απεικονίστηκε από το σχετικά χαμηλό ποσοστό λειτουργικού συστήματος για την κοόρτη χαμηλού βαθμού (71%) και τη σχετικά ευνοϊκή επιβίωση για το υψηλό – βαθμολογία κοόρτης (55%). Τα ποσοστά χειρουργικής εκτομής ήταν υψηλότερα για ασθενείς με όγκους υψηλού βαθμού, αποτέλεσμα πολλών από τους όγκους χαμηλού βαθμού που εμφανίστηκαν σε θέσεις μεσαίας γραμμής, ενώ οι όγκοι υψηλού βαθμού βρέθηκαν σε υπερκείμενες περιοχές. Αυτό το εύρημα μπορεί επίσης να βοηθήσει στην εξήγηση των σχετικών αποτελεσμάτων για τις δύο ομάδες. Ο γονιδιωματικός χαρακτηρισμός διαίρεσε τον πληθυσμό του γλοιώματος του βρέφους στις ακόλουθες τρεις ομάδες, η πρώτη εκ των οποίων περιελάμβανε ασθενείς με γλοιώματα υψηλού βαθμού:

• Οι όγκοι της ομάδας 1 ήταν κινάσης υποδοχέα τυροσίνης και κυρίως υψηλού βαθμού (83%). Αυτοί οι όγκοι έφεραν βλάβες στα ALK , ROS1 , NTRK και MET . Η μέση ηλικία κατά τη διάγνωση ήταν 3 μήνες και τα ποσοστά OS ήταν περίπου 60%.
• Οι όγκοι της ομάδας 2 οδηγούνταν σε RAS / MAPK και ήταν όλοι ημισφαιρικοί γλοιώματα χαμηλού βαθμού, που αντιπροσωπεύουν το ένα τέταρτο των ημισφαιρικών γλοιωμάτων σε βρέφη. Το BRAF V600E ήταν η πιο κοινή αλλαγή, ακολουθούμενη από αλλαγές FGFR1 και συντήξεις BRAF . Αυτή η ομάδα είχε μια μέση ηλικία στην παρουσίαση των 8 μηνών και είχε το πιο ευνοϊκό αποτέλεσμα (ποσοστό 10 ετών OS, 93%).
• Οι όγκοι της ομάδας 3 οδήγησαν σε RAS / MAPK με ιστολογία χαμηλού βαθμού και παρουσίαση μεσαίας γραμμής (περίπου 80% οπτική οδό / υποθαλαμικά γλοιώματα). Οι περισσότεροι ομάδα 3 όγκοι έδειξαν είτε BRAF συντήξεις ή BRAF V600E. Η μέση ηλικία κατά τη διάγνωση ήταν 7,5 μήνες. Το ποσοστό επιβίωσης χωρίς εξέλιξη (PFS) στα 5 χρόνια ήταν περίπου 20% και το ποσοστό OS στα 10 χρόνια ήταν περίπου 50% (πολύ κατώτερο από αυτό του οπτικού μονοπατιού / υποθαλάμου γλοιώματος σε παιδιά ηλικίας> 1 έτους).

Η δεύτερη μελέτη επικεντρώθηκε σε όγκους από παιδιά ηλικίας κάτω των 4 ετών με παθολογική διάγνωση των γλοειμάτων WHO βαθμού II, III και IV, αστροκυττάρων ή γλοιονευρωνικών όγκων. Μεταξύ των 191 όγκων που μελετήθηκαν που πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης, οι 61 είχαν προφίλ μεθυλίωσης σύμφωνα με τους υποτύπους γλοιώματος που εμφανίζονται σε μεγαλύτερα παιδιά (π.χ. IDH1 , διάχυτη μεσαία γραμμή γλοιώματος K27M-μεταλλαγμένο, αστροκύτωμα γίγαντας κυττάρων υποεμφυλίων, πλειομορφικό ξανθοαστροκύτωμα κ.λπ.). Οι υπόλοιπες 130 περιπτώσεις χαρακτηρίστηκαν ως εγγενές σύνολο και ήταν το επίκεντρο του πρόσθετου μοριακού χαρακτηρισμού: [ 49 ]

• Το εγγενές σύνολο περιείχε τους περισσότερους από τους ασθενείς που είχαν διαγνωστεί πριν από την ηλικία 1 έτους (49 από 63 ασθενείς, 78%) και είχαν διάμεση ηλικία 7,2 μηνών. Οι όγκοι βρίσκονταν συχνά σε μια επιφανειακή ημισφαιρική τοποθεσία, συχνά με τις μηνιγγίνες, και είχαν ένα καλά καθορισμένο περίγραμμα με παρακείμενο φυσιολογικό εγκέφαλο.
• Ο ταξινομητής μεθυλίωσης έθεσε τις περισσότερες από αυτές τις περιπτώσεις είτε στην υποομάδα του δεσμοπλαστικού βρεφικού γαγγλιογλώματος / αστροκυτώματος (DIGG / DIA) είτε στην υποομάδα του ημισφαιρικού γλοιώματος του βρέφους.
• Για 41 όγκους από το ενδογενές σύνολο στο οποίο ο ιστός ήταν διαθέσιμος για αλληλουχία γονιδίων και RNA, 25 όγκοι είχαν συντήξεις που περιλαμβάνουν ALK (n = 10), NTRK1 (n = 2), NTRK2 (n = 2), NTRK3 (n = 8), ROS1 (n = 2) ή MET (n = 1). Οι μεταλλάξεις BRAF (n = 3) παρατηρήθηκαν σε περιπτώσεις που είχαν υψηλή βαθμολογία με συστοιχία μεθυλίωσης για τις υποομάδες DIGG / DIA ή DIGG / DIA.
• Για ασθενείς στο εγγενές σετ , το ποσοστό επιβίωσης 5 ετών εμφανίστηκε υψηλότερο για ασθενείς των οποίων οι όγκοι είχαν γονιδιακές συγχωνεύσεις σε σύγκριση με ασθενείς των οποίων οι όγκοι δεν είχαν συντήξεις (περίπου 80% έναντι 60%, αντίστοιχα). Ωστόσο, και οι δύο αυτές ομάδες ασθενών είχαν πολύ υψηλότερα ποσοστά επιβίωσης από ότι άλλα παιδιά με γλοιώματα υψηλού βαθμού.

Δευτεροβάθμιο γλοίωμα υψηλής ποιότητας

Η δευτεροβάθμια γλοίωμα υψηλού βαθμού στην παιδική ηλικία (γλοίωμα υψηλού βαθμού που προηγείται γλοιώματος χαμηλού βαθμού) δεν είναι συχνή (2,9% σε μια μελέτη 886 ασθενών). Καμία παιδιατρική γλοιώματα χαμηλού βαθμού με τη σύντηξη BRAF-KIAA1549 δεν μετατράπηκε σε γλοίωμα υψηλού βαθμού, ενώ γλοιώματα χαμηλού βαθμού με μεταλλάξεις BRAF V600E συσχετίστηκαν με αυξημένο κίνδυνο μετασχηματισμού. Επτά από τους 18 ασθενείς (περίπου 40%) με δευτεροβάθμιο γλοίωμα υψηλού βαθμού είχαν μεταλλάξεις BRAF V600E, με μεταβολές CDKN2A σε 8 από 14 περιπτώσεις (57%). [ 15 ]

Νευροϊνωμάτωση τύπου 1 (NF1)

Γλοιώματα υψηλού βαθμού μπορεί να προκύψουν σε παιδιά με NF1, αν και γλοιώματα χαμηλού βαθμού είναι πολύ πιο συχνά. Όταν εμφανίζεται ένας όγκος υψηλού βαθμού, είναι συχνότερα στην ενήλικη ζωή. Ο γονιδιωματικός χαρακτηρισμός 23 ασθενών με γλοιώματα υψηλού βαθμού που σχετίζονται με NF1 (διάμεση ηλικία, 38,8 έτη, 5 ασθενείς νεότεροι από 18 ετών) εμφάνισαν υψηλότερα ποσοστά μεταλλάξεων σε σύγκριση με ασθενείς με NF1 που είχαν γλοιώματα χαμηλού βαθμού (21,5 έναντι 6 μεταλλάξεις, αντίστοιχα [ 35 ] Η συντριπτική πλειονότητα των ασθενών εμφάνισε μεταλλάξεις της βλαστικής γραμμής NF1 , είτε με απώλεια ετεροζυγωτικότητας είτε με αδρανοποίηση της μετάλλαξης στο δεύτερο αλληλόμορφο NF1 . Σε αντίθεση με τα γλοιώματα χαμηλού βαθμού που σχετίζονται με το NF1, οι γενωμικές αλλοιώσεις που σχετίζονται με γλοιώματα υψηλού βαθμού ήταν συχνές ( CDKN2A [58%], ATRX[38%] και TP53 [29%]). [ 35 ]

(Βλέπε την περίληψη PDQ για την παιδική ηλικία Αστροκυτώματα Θεραπεία για πληροφορίες σχετικά με την αντιμετώπιση των αστροκύτωμα υψηλού βαθμού παιδική ηλικία.)

Νευρωνικοί και Μικτοί Νευρωνικοί-Γλοιικοί Όγκοι

Μοριακά χαρακτηριστικά νευρωνικών και μικτών νευρωνικών-γλοιακών όγκων

Οι νευρωνικοί και οι μικτοί νευρωνικοί-γλοιικοί όγκοι είναι γενικά όγκοι χαμηλού βαθμού, με εξαίρεση τα αναπλαστικά γαγγλιογλώματα βαθμού III. Οι ιστολογίες που αναγνωρίζονται από την ταξινόμηση του ΠΟΥ του 2016 περιλαμβάνουν τα ακόλουθα: [ 1 ]

• Δυσεμβρυοπλαστικός νευροεπιθηλιακός όγκος.
• Γαγγλιοκύτωμα.
• Γαγγλιογλώμιο.
• Αναπλαστικό γάγγλιο.
• Δυσπλαστικό παρεγκεφαλικό γαγγλιοκύτωμα (νόσος Lhermitte-Duclos).
• Δεσμοπλαστικό βρεφικό αστροκύτωμα και γάγγλιο.
• Θωρακικός γλοιονευρωνικός όγκος.
• Γλοιοευρωνικός όγκος που σχηματίζει ροζέτα.
• Διάχυτος λεπτομυμενικός γλοιονευρωνικός όγκος.
• Κεντρικό νευροκύτωμα
• Εξωκοιλιακό νευροκύτωμα.
• Εγκεφαλικό λιπονευροκύτταρο.
• Παραγαγγλίωμα.

Δυσεμβρυοπλαστικός νευροεπιθηλιακός όγκος (DNET)

Το DNET παρουσιάζεται σε παιδιά και ενήλικες, με τη μέση ηλικία κατά τη διάγνωση στα μέσα έως τα τέλη της εφηβείας. Χαρακτηρίζεται ιστοπαθολογικά από την παρουσία στηλών ολιγοδενδρογλοιακών κυττάρων και κυττάρων φλοιώδους γαγγλίου που επιπλέουν στη βλεννίνη. [ 50 ] Ο κροταφικός λοβός είναι η πιο συνηθισμένη τοποθεσία και σχετίζεται με επιληψία φαρμάκου-ανθεκτική. [ 51 , 52 ]

Μεταβολές FGFR1 έχουν αναφερθεί στο 60% έως 80% των DNET, και περιλαμβάνουν μεταλλάξεις σημείου ενεργοποίησης FGFR1 , εσωτερική παράλληλη επανάληψη του πεδίου κινάσης και ενεργοποίηση γονιδιακών συγχωνεύσεων. [ 27 , 53 , 54 ] Οι μεταλλάξεις BRAF δεν είναι συχνές στο DNET.

DNET του διαφράγματος του διαφράγματος

Το Septal DNET παρουσιάζεται γενικά με συμπτώματα που σχετίζονται με τον αποφρακτικό υδροκεφαλία. [ 55 , 56 ] Το Septal DNET έχει μια δυσάρεστη κλινική συμπεριφορά, με τους περισσότερους όγκους να μην χρειάζονται θεραπεία εκτός από χειρουργική επέμβαση. Σε μια σειρά θεσμικών οργάνων που περιλάμβανε άλλες περιπτώσεις που αναφέρθηκαν στη βιβλιογραφία, η μέση ηλικία κατά την παρουσίαση ήταν στο εύρος της εφηβικής ηλικίας. [ 57 ]

Μεταλλάξεις που είναι συχνές σε γλοιώματα χαμηλού βαθμού (π.χ. BRAF V600E) και σε φλοιώδη DNET ( μεταλλάξεις FGFR1 ) είναι ασυνήθιστες στο διαφραγματικό DNET. [ 56 – 58 ] Αντίθετα, οι μεταλλάξεις στο PDGFRA στο υπόλειμμα K385 χαρακτηρίζουν τις περισσότερες περιπτώσεις σηπτικού DNET.

Μια έκθεση για τον μοριακό χαρακτηρισμό των 18 septal DNETs έδειξε ότι οι 14 είχαν μετάλλαξη PDGFRA , με όλες εκτός από μία να είναι μια μετάλλαξη στο υπόλειμμα K385, [ 57 ] που βρίσκεται στην εξωκυτταρική περιοχή του PDGFRA που μεσολαβεί στην αλληλεπίδραση υποδοχέα-υποδοχέα που απαιτείται για διμερισμός και ενεργοποίηση κατά τη σύνδεση των PDGF. Μεταξύ των υπόλοιπων τεσσάρων περιπτώσεων, τρεις είχαν μεταλλάξεις FGFR1 σύμφωνα με αυτές που παρατηρήθηκαν στο φλοιώδες DNET. Μια δεύτερη αναφορά παρατήρησε μεταλλάξεις PDGFRA στο K385 σε καθεμία από τις τέσσερις περιπτώσεις διαφράγματος DNET. [ 58 ] Σε συνδυασμό, οι δύο αναφορές δείχνουν ότι το διαφραγματικό DNET είναι μια ξεχωριστή οντότητα που χαρακτηρίζεται από μια στερεοτυπική ανατομική θέση και, στις περισσότερες περιπτώσεις, ένα PDGFRAμετάλλαξη. Οι χαμηλού βαθμού γλοιονουρονικοί όγκοι με τη μετάλλαξη K385 PDGFRA έχουν επίσης αναγνωριστεί ότι προκύπτουν στο corpus callosum και στην περιστροφική κοιλότητα λευκής ύλης της πλευρικής κοιλίας, οδηγώντας στην πρόταση ότι ο μυοειδής γλοιονευρωνικός όγκος, PDGFRA p.K385-μετάλλαγμα θεωρείται ως ξεχωριστός κεντρικός οντότητα του νευρικού συστήματος (ΚΝΣ). [ 59 ]

Γαγγλιογλώμιο

Το Ganglioglioma παρουσιάζεται κατά την παιδική ηλικία και έως την ενηλικίωση. Εμφανίζεται συνήθως στον εγκεφαλικό φλοιό και σχετίζεται με επιληπτικές κρίσεις, αλλά επίσης εμφανίζεται σε άλλες περιοχές, συμπεριλαμβανομένου του νωτιαίου μυελού. [ 51 , 60 ]

Το ενοποιητικό θέμα για τη μοριακή παθογένεση του γαγγλιογλώματος είναι οι γονιδιωματικές μεταβολές που οδηγούν σε ενεργοποίηση της οδού MAPK. [ 27 , 61 ] Οι μεταβολές του BRAF παρατηρούνται στο 50% περίπου των περιπτώσεων γαγγλιογλυώματος, με το V600E να είναι μακράν η πιο κοινή αλλαγή. Ωστόσο, παρατηρούνται και άλλες μεταλλάξεις BRAF και συντήξεις γονιδίων. Άλλα λιγότερο συχνά μεταλλαγμένα γονίδια στο γαγγλιογλίωμα περιλαμβάνουν τα KRAS , FGFR1 / 2 , RAF1 , NTRK2 και NF1 . [ 27 , 61 ]

Δεσμοπλαστικά βρεφικά αστροκύτταρα (DIA) και δεσμοπλαστικά βρεφικά γαγγλιογλώσματα (DIG)

Το DIA και το DIG εμφανίζονται συχνότερα στον πρώτο χρόνο της ζωής και παρουσιάζουν μια χαρακτηριστική εμφάνιση απεικόνισης στην οποία ένα στερεό οζίδιο που ενισχύει την αντίθεση συνοδεύει ένα μεγάλο κυστικό συστατικό. [ 62 , 63 ] Το DIG είναι πιο συνηθισμένο από το DIA, [ 62 ] και με μεθυλίωση ανάλυση συστοιχίας, και οι δύο διαγνώσεις συσσωρεύονται μαζί. [ 64 ] Το αποτέλεσμα της επιβίωσης είναι γενικά ευνοϊκό με τη χειρουργική εκτομή. [ 62 ]

Οι συχνότερα παρατηρούμενες γονιδιωματικές μεταβολές στα DIA και DIG είναι μεταλλάξεις BRAF που περιλαμβάνουν V600. γονιδιακές συντήξεις που περιλαμβάνουν γονίδια κινάσης παρατηρούνται λιγότερο συχνά.

• Μεταξύ 16 περιπτώσεων που επιβεβαιώθηκαν από ιστολογία και μεθυλίωση DNA ως προφίλ DIA και DIG, παρατηρήθηκαν μεταλλάξεις BRAF σε επτά περιπτώσεις (43,8%): τέσσερις μεταλλάξεις BRAF V600E και τρεις μεταλλάξεις BRAF V600D. Μία επιπλέον θήκη είχε σύντηξη EML4-ALK . Οι μεταλλάξεις BRAF υπήρχαν σε 4 από 12 (25%) περιπτώσεις DIG (με 3 από 4 μεταλλαγμένες περιπτώσεις με BRAF V600D) και σε 3 από 4 (75%) περιπτώσεις DIA (και οι 3 μεταλλαγμένες περιπτώσεις με BRAF V600E).
• Μια μελέτη επτά περιπτώσεων DIG διαπίστωσε μεταβολές μονοπατιού MAPK σε τέσσερις (57%). [ 65 ] Τρεις τροποποιήσεις περιελάμβαναν BRAF (V600E, V600D και μία διαγραφή / εισαγωγή που επικεντρώθηκε στο V600) και μία ήταν η σύντηξη TPM3-NTRK1 εντός πλαισίου. Συγκεκριμένα, η συχνότητα αλληλόμορφων παραλλαγών ήταν χαμηλή (8% -27%), υποδηλώνοντας ότι το DIG χαρακτηρίζεται από ένα εξέχον μηπλαστικό συστατικό με αποτέλεσμα χαμηλές συχνότητες αλληλόμορφων μεταλλάξεων οδηγού.
• Μια άλλη αναφορά περιγράφει επίσης τη μετάλλαξη BRAF V600D σε μια περίπτωση DIG. [ 66 ] Δεδομένου ότι η μετάλλαξη V600D είναι πολύ λιγότερο συχνή από την V600E σε άλλους καρκίνους, η ανίχνευσή της σε πολλές περιπτώσεις DIG υποδηλώνει συσχέτιση μεταξύ της μετάλλαξης και της DIG.

Θωρακικός γλοιονευρωνικός όγκος

Ο θηλώδης γλοιονουρονικός όγκος είναι ένα διφασικό νεόπλασμα χαμηλού βαθμού με αστροκυτταρική και νευρωνική διαφοροποίηση που προκύπτει κυρίως στο υπερκείμενο. [ 1 ] Η μέση ηλικία στην παρουσίαση είναι στις αρχές της δεκαετίας του 20, αλλά μπορεί να παρατηρηθεί κατά την παιδική ηλικία έως την ενηλικίωση.

Η πρωταρχική γονιδιωματική μεταβολή που σχετίζεται με τον θηλώδη γλοιονευρωνικό όγκο είναι μια σύντηξη γονιδίου, SLC44A1-PRKCA , που σχετίζεται με τη μετατόπιση t (9:17) (q31; q24). [ 67 , 68 ] Σε μια μελέτη 28 περιπτώσεων που διαγνώστηκαν ιστολογικά ως θηλώδης γλοιονουρονικός όγκος χρησιμοποιώντας συστοιχίες μεθυλίωσης, 11 από τις περιπτώσεις συγκεντρώθηκαν σε μια χαρακτηριστική κατηγορία μεθυλίωσης, ενώ οι υπόλοιπες περιπτώσεις έδειξαν προφίλ μεθυλίωσης τυπικά για άλλες οντότητες όγκου. Μοριακή ανάλυση των περιπτώσεων στο διακριτικό σύμπλεγμα μεθυλίωση έδειξε ότι όλοι τους είχαν την SLC44A1-PRKCA γονιδιακή σύντηξη εκτός από ένα ενιαίο υπόθεση με Notch 1-PRKCA σύντηξη γονιδίου. [ 69] Αυτό υποδηλώνει ότι οι μοριακές μέθοδοι για τον εντοπισμό της παρουσίας σύντηξης PRKCA είναι λιγότερο ευαίσθητες σε εσφαλμένη ταξινόμηση κατά τη διάγνωση του θηλώδους γλοιονουρονικού όγκου από ότι οι μέθοδοι που βασίζονται στη μορφολογία.

Γλοιονουρονικός όγκος που σχηματίζει ροζέτα (RGNT)

RGNT δώρα σε εφήβους και ενήλικες, με όγκους γενικά βρίσκεται infratentorially, παρόλο που μπορούν να προκύψουν όγκοι στα μεσεγκεφαλικούς ή διεγκεφάλου περιοχές. [ 70 ] Η τυπική ιστολογική εμφάνιση δείχνει τόσο ένα νευρογλοιακά συστατικό και ένα neurocytic συστατικό διατεταγμένα σε ροζέτες ή περιαγγειακή pseudorosettes. [ 1 ] Αποτέλεσμα για ασθενείς με RGNT είναι γενικά ευνοϊκή, σύμφωνα με την ονομασία WHO βαθμού Ι. [ 70 ]

Μεθυλίωση του DNA profiling δείχνει ότι RGNT έχει μια ευδιάκριτη επιγενετικών προφίλ που διακρίνει από άλλες χαμηλού βαθμού οντότητες νευρογλοιακά / glioneuronal όγκου. [ 70 ] Μια μελέτη 30 περιπτώσεων RGNT παρατηρήθηκε FGFR1 μεταλλάξεις hotspot σε όλους τους αναλύθηκαν όγκους. [ 70 ] Επιπλέον In, Οι μεταλλάξεις ενεργοποίησης PIK3CA παρατηρήθηκαν ταυτόχρονα σε 19 από 30 περιπτώσεις (63%). Οι μεταλλαγμένες απώλειες ή βλάβες στο NF1 εντοπίστηκαν σε 10 από τις 30 περιπτώσεις (33%), με 7 όγκους να έχουν μεταλλάξεις στα FGFR1 , PIK3CA και NF1. Η συνύπαρξη μεταλλάξεων που ενεργοποιούν τόσο το μονοπάτι MAPK όσο και το μονοπάτι PI3K καθιστά το προφίλ μετάλλαξης του RGNT διακριτικό μεταξύ αστροκυτταρικών και γλοιονευρωνικών όγκων.

Διάχυτος λεπτομηνοειδικός γλοιονουρονικός όγκος (DLGNT)

DLGNT είναι μια σπάνια όγκου ΚΝΣ που έχει χαρακτηριστεί ακτινογραφικά από λεπτομηνιγγική ενίσχυση για απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού (MRI) που μπορεί να περιλαμβάνει την οπίσθιο βόθρο, στέλεχος περιοχή του εγκεφάλου και στο νωτιαίο μυελό. [ 71 ] Η ενδοπαρεγχυματική αλλοιώσεις, όταν είναι παρόντα, τυπικά περιλαμβάνουν το νωτιαίο μυελό [ 71 ] έχουν αναφερθεί εντοπισμένοι ενδομυελικοί γλουιοευρωνικοί όγκοι χωρίς λεπτομενετική διάδοση και με ιστομορφολογικά, ανοσοφαινοτυπικά και γονιδιωματικά χαρακτηριστικά παρόμοια με το DLGNT. [ 72 ]

Το DLGNT έδειξε ένα διακριτικό επιγενετικό προφίλ σε συστοιχίες μεθυλίωσης DNA και μη ελεγχόμενη ομαδοποίηση δεδομένων συστοιχίας που εφαρμόστηκαν σε 30 περιπτώσεις που ορίστηκαν σε δύο υποκατηγορίες του DLGNT: κατηγορία μεθυλίωσης (MC) -1 (n = 17) και MC-2 (n = 13). [ 71 ] Σημειωτέον, πολλές από τις περιπτώσεις που είχαν οριστεί σε συστοιχία είχαν αρχικά διαγνωστεί ως άλλες οντότητες (π.χ. πρωτόγονοι νευροεκτοδερμικοί όγκοι, πιλοκυτταρικό αστροκύτωμα και αναπλαστικό αστροκύτωμα). Οι ασθενείς με DLGNT-MC-1 διαγνώστηκαν σε μικρότερη ηλικία από ό, τι οι ασθενείς με DLGNT-MC-2 (5 έτη έναντι 14 ετών, αντίστοιχα). Το συνολικό ποσοστό επιβίωσης 5 ετών ήταν υψηλότερο για ασθενείς με DLGNT-MC-1 από ό, τι για αυτούς με DLGNT-MC-2 (100% έναντι 43%, αντίστοιχα). Τα γονιδιωματικά ευρήματα από τις περιπτώσεις DLGNT που ορίζονται από τη συστοιχία 30 μεθυλίωσης παρέχονται παρακάτω:

• Και οι 30 περιπτώσεις έδειξαν απώλεια χρωμοσώματος 1p, αλλά μόνο 6 από τις 17 περιπτώσεις DLGNT-MC-1 εμφάνισαν πρόσθετο κέρδος χρωμοσώματος 1q, σε σύγκριση με όλες τις περιπτώσεις DLGNT-MC-2. [ 71 ] Μια ξεχωριστή αναφορά διαπίστωσε ότι το κέρδος 1q χρωμοσώματος ήταν έναν ανεπιθύμητο προγνωστικό παράγοντα σε ασθενείς με DLGNT (συμπεριλαμβανομένων περιπτώσεων με εντοπισμένη νόσο), [ 73 ] που είναι συνεπής με το κατώτερο αποτέλεσμα για ασθενείς με DLGNT-MC-2
• Οι συν-διαγραφές 1p / 19q ήταν συχνότερες στην ομάδα DLGNT-MC-1 (7 από 13, 54%) από ό, τι στην ομάδα DLGNT-MC-2 (2 από 13, 15%). Σε αντίθεση με το ολιγοδενδρογλίωμα, δεν εντοπίστηκαν μεταλλάξεις των IDH1 και IDH2 . [ 71 ]
• Η ενεργοποίηση του μονοπατιού MAPK είναι συχνή σε περιπτώσεις DLGNT. [ 71 ] Η σύντηξη KIAA1549-BRAF υπήρχε σε 11 από τις 15 περιπτώσεις DLGNT-MC-1 (65%) και σε 9 από τις 13 περιπτώσεις DLGNT-MC-2 (69%). Οι συντήξεις που περιελάμβαναν NTRK1 / 2/3 ήταν παρόντα σε μία περίπτωση και η άλλη περίπτωση είχε σύντηξη TRIM33-RAF1 .

Εξωκοιλιακό νευροκύτωμα

Το εξωκοιλιακό νευροκύτωμα είναι ιστολογικά παρόμοιο με το κεντρικό νευροκύτωμα, αποτελούμενο από μικρά ομοιόμορφα κύτταρα που εμφανίζουν νευρωνική διαφοροποίηση, αλλά προκύπτει στο εγκεφαλικό παρέγχυμα παρά σε σχέση με το κοιλιακό σύστημα. [ 1 ] Εμφανίζεται κατά την παιδική ηλικία έως την ενηλικίωση.

Σε μια μελέτη των 40 όγκων ιστολογικά ταξινομούνται ως extraventricular neurocytoma και υποβλήθηκαν σε ανάλυση συστοιχίας μεθυλίωσης, μόνο 26 σχηματίζεται ένα ξεχωριστό σύμπλεγμα διακριτικό από όγκους αναφοράς των άλλων ιστολογίες. [ 74 ] Μεταξύ περιπτώσεις με extraventricular ταξινόμηση συστοιχία neurocytoma μεθυλίωση για τις οποίες γονιδιωματικό χαρακτηρισμό θα μπορούσε να είναι εκτελέστηκαν, 11 από τα 15 (73%) έδειξαν αναδιατάξεις που επηρεάζουν μέλη της οικογένειας FGFR, με το FGFR1-TACC1 να είναι η πιο κοινή αλλαγή. [ 74 ]

Diffuse Midline Glioma, H3 K27M-Mutant (Συμπεριλαμβανομένων των Diffuse Intrinsic Pontine Gliomas [DIPGs])

Η διάχυτη γλοιώματος μεσαίας γραμμής, H3 K27M-μεταλλαγμένη κατηγορία περιλαμβάνει όγκους που είχαν προηγουμένως ταξινομηθεί ως DIPG. τα περισσότερα από τα δεδομένα προέρχονται από την εμπειρία με το DIPG. Αυτή η κατηγορία περιλαμβάνει επίσης γλοιώματα με τη μετάλλαξη H3 K27M που προκύπτει σε μεσαίες δομές όπως ο θαλάμος.

Γονιδιωματική των DIPGs

Τα γονιδιωματικά χαρακτηριστικά του DIPGs φαίνεται να διαφέρουν από εκείνες πολλών άλλων παιδιατρικών υψηλής ποιότητας γλοιώματα του εγκεφάλου και από αυτές των ενηλίκων γλοιωμάτων υψηλής ποιότητας. [ 75 ] Τα μοριακά και κλινικά χαρακτηριστικά των DIPGs ευθυγράμμιση με εκείνες των άλλων μεσαίας γραμμής υψηλής ποιότητας γλοιώματα, με μια συγκεκριμένη μετάλλαξη H3 K27M στην ιστόνη H3.3 ( H3F3A ) ή H3.1 ( HIST1H3B και HIST1H3C ), η οποία οδήγησε τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας να ομαδοποιήσει αυτούς τους όγκους σε μια ενιαία οντότητα, που ονομάζεται διάχυτο γλοιώματος μέσης γραμμής, H3 K27M- μεταλλαγμένο. [ 1 ]

Σε μια αναφορά 64 παιδιών με θαλαμικούς όγκους, το 50% των γλοιών υψηλού βαθμού (11 από τα 22) είχαν μετάλλαξη H3 K27M και περίπου το 10% των όγκων με μορφολογικά χαρακτηριστικά χαμηλού βαθμού (5 από 42) είχαν μετάλλαξη H3 K27M . Η συνολική επιβίωση πέντε ετών (OS) ήταν μόνο 6% (1 από τα 16). [ 76 ] Σε μια άλλη μελέτη που περιελάμβανε 202 παιδιά με γλοιοβλάστωμα, 68 από τους όγκους ήταν μεσαία γραμμή (κυρίως θαλαμικά) και είχαν μετάλλαξη H3 K27M. Το πενταετές λειτουργικό σύστημα για αυτήν την ομάδα ήταν μόνο 5%, το οποίο ήταν σημαντικά κατώτερο από τα ποσοστά επιβίωσης των υπόλοιπων ασθενών στη μελέτη. [ 42 ]

Έχουν αναφερθεί ορισμένες χρωμοσωμικές και γονιδιωματικές ανωμαλίες για το DIPG, συμπεριλαμβανομένων των ακόλουθων:

• Γονίδια ιστόνης Η3: Περίπου το 80% των όγκων DIPG έχουν μετάλλαξη σε ένα συγκεκριμένο αμινοξύ στα γονίδια ιστόνης Η3.3 ( H3F3A ) ή H3.1 ( HIST1H3B και HIST1H3C ). [ 44 , 45 , 77 – 79 ] Αυτό το H3 K27M Η μετάλλαξη παρατηρείται σε παιδιατρικά γλοιώματα υψηλού βαθμού σε άλλες μεσαίες θέσεις, αλλά είναι ασυνήθιστο σε εγκεφαλικά παιδιατρικά γλοιώματα υψηλού βαθμού και σε γλοιώματα υψηλού βαθμού ενηλίκων. [ 44 , 45 , 77 – 80 ]

Μια μελέτη αυτοψίας που εξέτασε πολλαπλές θέσεις όγκων (πρωτογενείς, συνεχόμενες και μεταστατικές) σε επτά ασθενείς με DIPG διαπίστωσε ότι η μετάλλαξη H3 K27M ήταν πάντοτε παρούσα, υποστηρίζοντας το ρόλο της ως μετάλλαξης οδηγού για το DIPG. [ 81 ]

Οι ασθενείς με μεταλλάξεις H3.1 K27M έχουν μεγαλύτερη μέση επιβίωση (15 μήνες) από ό, τι οι ασθενείς με μεταλλάξεις H3,3 K27M (10,4 μήνες). [ 82 ]

• Γονίδιο ACVR1 : Περίπου το 20% των περιπτώσεων DIPG έχουν ενεργοποιημένες μεταλλάξεις στογονίδιο ACVR1 , με τις περισσότερες να συμβαίνουν ταυτόχρονα με μεταλλάξεις H3.3. [ 44 , 45 , 78 , 79 ]
• Ενίσχυση τυροσίνης κινάσης υποδοχέα: Η ενίσχυση PDGFRA εμφανίζεται σε περίπου 30% των περιπτώσεων, με χαμηλότερους ρυθμούς ενίσχυσης για ορισμένα άλλα γονίδια κινάσης τυροσίνης υποδοχέα (π.χ. MET και IGF1R ). [ 83 , 84 ]

Μια μελέτη αυτοψίας που εξέτασε πολλαπλές θέσεις όγκου (πρωτογενείς, συνεχόμενες και μεταστατικές) σε επτά ασθενείς με DIPG διαπίστωσε ότι η ενίσχυση PDGFRA υπήρχε μεταβλητά σε αυτές τις περιοχές, υποδηλώνοντας ότι αυτή η αλλαγή είναι μια δευτερογενής γονιδιωματική μεταβολή στο DIPG. [ 81 ]

• ΤΡ53 διαγραφή: όγκοι DIPG δείχνουν κοινώς απαλοιφή του ΤΡ53 γονίδιο στο χρωμόσωμα 17ρ [. 84 ] Επιπλέον, ΤΡ53 συνήθως μεταλλαχθεί σε όγκους DIPG, ιδιαίτερα εκείνων με μεταλλάξεις του γονιδίου της ιστόνης Η3 [. 44 , 45 , 78 , 79 , 85 ] Aneuploidy είναι παρατηρείται συνήθως σε περιπτώσεις μεμεταλλάξεις TP53 . [ 44 ]

Το προφίλ γονιδιακής έκφρασης του διαφέρει DIPG από εκείνη των μη-εγκεφαλικού στελέχους παιδιατρική γλοιώματα υψηλού βαθμού, υποστηρίζοντας περαιτέρω ένα διακριτικό βιολογία για το υποσύνολο αυτό των παιδιατρικών γλοιωμάτων. [ 84 ] Παιδιατρική Η3 K27M-μεταλλαγμένο όγκοι εμφανίζουν σπάνια O-6-μεθυλγουανίνη-DNA Η μεθυλίωση του προαγωγέα μεθυλτρανσφεράσης (MGMT), [ 42 ] που εξηγεί την έλλειψη αποτελεσματικότητας της τεμοζολομίδης όταν δοκιμάστηκε σε ασθενείς με DIPG. [ 86 ]

(Ανατρέξτε στην ενότητα Γονιδιωματικές αλλοιώσεις στην περίληψη PDQ σχετικά με τη Θεραπεία αστροκυττάρων κατά την παιδική ηλικία για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τη γενετική των γλοιών χαμηλού βαθμού.)

(Ανατρέξτε στη σύνοψη PDQ σχετικά με τη θεραπεία του παιδικού εγκεφάλου Stem Glioma για πληροφορίες σχετικά με τη θεραπεία των γλοιωμάτων του εγκεφαλικού στελέχους της παιδικής ηλικίας.)

Άτυποι τερατοειδείς / ραβδοειδείς όγκοι κεντρικού νευρικού συστήματος (CNS)

SMARCB1 γονίδιο

AT / RT ήταν η πρώτη κύρια παιδιατρικό όγκων του εγκεφάλου στην οποία ένα υποψήφιο ογκοκατασταλτικό γονίδιο, SMARCB1 (παλαιότερα γνωστό ως INI1 και hSNF5 ταυτοποιήθηκε),. [ 87 ] SMARCB1 είναι γονιδιωματικά μεταβάλλεται στα περισσότερα ραβδοειδή όγκους, συμπεριλαμβανομένων του ΚΝΣ, της νεφρικής, και εξωνεφρική ραβδοειδείς κακοήθειες. [ 87 ] Η απώλεια χρώσης SMARCB1 / SMARCA4 αποτελεί καθοριστικό δείκτη για AT / RT. Πρόσθετες γονιδιωματικές μεταβολές (μεταλλάξεις και κέρδη / απώλειες) σε άλλα γονίδια είναι πολύ ασυνήθιστες σε ασθενείς με SMARCB1 που σχετίζονται με AT / RT. Όχι πιο συχνά, έχουν περιγραφεί SMARCA4-αρνητικοί (με συγκρατημένο SMARCB1 ) όγκοι. [ 88] Κανένα άλλο γονίδιο δεν μεταλλάσσεται επαναλαμβανόμενα στο AT / RT. [ 89 – 91 ]

Το SMARCB1 είναι ένα στοιχείο ενός διακόπτη (SWI) και μη ζύμωσης σακχαρόζης (SNF) που εξαρτάται από τριφωσφορική αδενοσίνη που εξαρτάται από τη χρωματίνη-αναδιαμόρφωση σύμπλεγμα. [ 92 ] Σπάνιες οικογενειακές περιπτώσεις ραβδοειδών όγκων που εκφράζουν SMARCB1 και στερούνται μεταλλάξεων SMARCB1 έχουν επίσης συσχετιστεί με μεταλλάξεις βλαστικής σειράς SMARCA4 / BRG1 , άλλο μέλος του συμπλέγματος αναδιαμόρφωσης χρωματίνης SWI / SNF. [ 93 , 94 ]

Η ταξινόμηση του WHO 2016 ορίζει το AT / RT με την παρουσία είτε των αλλαγών SMARCB1 είτε SMARCA4 . Όγκοι με ιστολογικά χαρακτηριστικά AT / RT που στερούνται αυτών των γονιδιωματικών αλλοιώσεων ονομάζονται CNS εμβρυϊκός όγκος με ραβδοειδή χαρακτηριστικά . [ 1 ]

Παρά την απουσία επαναλαμβανόμενων γονιδιωματικών αλλοιώσεων πέρα ​​από το SMARCB1 (και, πιο σπάνια, άλλα μέλη του συμπλέγματος SWI / SNF), έχουν εντοπιστεί βιολογικά διακριτά υποσύνολα AT / RT. [ 95 , 96 ] Τα ακόλουθα τρία διακριτά υποσύνολα AT / RT εντοπίστηκαν μέσω της χρήσης συστοιχιών μεθυλίωσης DNA για 150 όγκους AT / RT και συστοιχίες γονιδιακής έκφρασης για 67 όγκους AT / RT: [ 96 ]

• AT / RT TYR: Αυτό το υποσύνολο αντιπροσώπευε περίπου το ένα τρίτο των περιπτώσεων και χαρακτηρίστηκε από αυξημένη έκφραση μελανοσωμικών δεικτών όπως το TYR (το γονίδιο που κωδικοποιεί τυροσινάση). Οι περιπτώσεις σε αυτό το υποσύνολο ήταν κατά κύριο λόγο ερεθιστικές, με τα περισσότερα να παρουσιάζονται σε παιδιά ηλικίας 0 έως 1 έτους και να εμφανίζουν απώλεια χρωμοσωμάτων 22q. [ 96 ] Για ασθενείς με AT / RT TYR, η μέση συνολική επιβίωση (OS) ήταν 37 μήνες σε μια κλινικά ετερογενή ομάδα (95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI], 18–56 μήνες). [ 97 ] Ο νευροεπιθηλιακός όγκος Cribriform είναι ένας καρκίνος του εγκεφάλου που επίσης εμφανίζεται σε μικρά παιδιά και έχει γονιδιωματικά και επιγονιδιωματικά χαρακτηριστικά που μοιάζουν πολύ με το AT / RT TYR. [ 97 ] (Ανατρέξτε στον νευροεπιθηλιακό όγκο του Cribriformενότητα της περίληψης PDQ σχετικά με τη θεραπεία του παιδικού κεντρικού νευρικού συστήματος άτυπου τερατοειδούς / όγκου ραβδοειδούς για περισσότερες πληροφορίες.)
• AT / RT SHH: Αυτό το υποσύνολο αντιπροσώπευε περίπου το 40% των περιπτώσεων και χαρακτηρίστηκε από αυξημένη έκφραση γονιδίων στην οδό σκαντζόχοιρου (SHH) (π.χ. GLI2 και MYCN ). Περιπτώσεις σε αυτό το υποσύνολο εμφανίστηκαν με παρόμοια συχνότητα στο supratentorium και infratentorium. Ενώ τα περισσότερα παρουσιάστηκαν πριν από την ηλικία των 2 ετών, περίπου το ένα τρίτο των περιπτώσεων παρουσιάστηκαν μεταξύ ηλικιών 2 και 5 ετών. [ 96 ] Για ασθενείς με AT / RT SHH, το μέσο λειτουργικό σύστημα ήταν 16 μήνες (95% CI, 8–25 μήνες). [ 97 ]
• AT / RT MYC: Αυτό το υποσύνολο αντιπροσώπευε περίπου το ένα τέταρτο των περιπτώσεων και χαρακτηρίστηκε από αυξημένη έκφραση του MYC. Οι περιπτώσεις AT / RT MYC τείνουν να εμφανίζονται στο υπερκείμενο διαμέρισμα. Ενώ οι περισσότερες περιπτώσεις AT / RT MYC εμφανίστηκαν έως την ηλικία των 5 ετών, το AT / RT MYC αντιπροσώπευε το πιο κοινό υποσύνολο που διαγνώστηκε σε ηλικία 6 ετών και άνω. Οι εστιακές διαγραφές του SMARCB1 ήταν ο πιο κοινός μηχανισμός απώλειας SMARCB1 για αυτό το υποσύνολο. [ 96 ] Για ασθενείς με AT / RT MYC, το μέσο λειτουργικό σύστημα ήταν 13 μήνες (95% CI, 5–22 μήνες). [ 97 ]

Εκτός από τις σωματικές μεταλλάξεις, οι μεταλλάξεις της βλαστικής γραμμής στο SMARCB1 έχουν αναφερθεί σε ένα σημαντικό υποσύνολο ασθενών με AT / RT. [ 87 , 98 ] Μια μελέτη 65 παιδιών με ραβδοειδείς όγκους διαπίστωσε ότι 23 (35%) είχαν μεταλλάξεις ή / και διαγραφές της βλαστικής γραμμής. του SMARCB1 . [ 99 ] Παιδιά με μεταβολές της βλαστικής σειράς στο SMARCB1 παρουσιάστηκαν σε μικρότερη ηλικία από ό, τι οι σποραδικές περιπτώσεις (μέση ηλικία, περίπου 5 μήνες έναντι 18 μηνών) και ήταν πιο πιθανό να παρουσιάσουν συγχρονισμένους, πολυεστιακούς όγκους. [ 99 ] Ένας γονέας βρέθηκε να είναι φορέας του SMARCB1βλαστικής σειράς ανωμαλία σε 7 από 22 αξιολογήθηκαν περιπτώσεις που δείχνει βλαστικής σειράς αλλοιώσεις, με τέσσερις από τους γονείς φορέα να είναι ανεπηρέαστη από SMARCB1 -associated καρκίνους. [ 99 ] Αυτό δείχνει ότι η ΑΤ / RT δείχνει ένα αυτοσωματικό κυρίαρχο μοτίβο κληρονομικότητας με ατελή διεισδυτικότητα.

Γονάδων μωσαϊκισμού έχει επίσης παρατηρηθεί, όπως αποδεικνύεται από οικογένειες στις οποίες οι πολλαπλές αδέλφια επηρεάζονται από ΑΤ / RT και έχουν πανομοιότυπες SMARCB1 μεταβολές, αλλά και οι δύο γονείς στερούνται μιας SMARCB1 μετάλλαξη / διαγραφής. [ 99 , 100 ] Η διαλογή για βλαστικής γραμμής SMARCB1 μεταλλάξεις σε παιδιά που έχουν διαγνωστεί με AT / RT μπορεί να παρέχει χρήσιμες πληροφορίες για την παροχή συμβουλών σε οικογένειες σχετικά με τις γενετικές επιπτώσεις της διάγνωσης AT / RT του παιδιού τους. [ 99 ]

Απώλεια έκφρασης πρωτείνης SMARCB1 ή SMARCA4 έχει θεραπευτική σημασία, επειδή η απώλεια αυτή δημιουργεί μια εξάρτηση των καρκινικών κυττάρων επί της δραστικότητας ΕΖΗ2. [ 101 ] προκλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι ορισμένες AT / RT ξενομοσχεύματος γραμμές με SMARCB1 απώλεια αποκρίνονται σε αναστολείς ΕΖΗ2 με αναστολή ανάπτυξης όγκου και περιστασιακή παλινδρόμηση του όγκου. [ 102 , 103 ] Σε μια μελέτη του αναστολέα EZH2 ταζεμοστάτη, παρατηρήθηκαν αντικειμενικές αποκρίσεις σε ενήλικες ασθενείς των οποίων οι όγκοι είχαν είτε SMARCB1 είτε SMARCA4 απώλεια (κακοήθεις ραβδοειδείς όγκοι του ΚΝΣ και επιθηλιοειδές σάρκωμα). [ 104 ] ( Ανατρέξτε στη Θεραπεία του επαναλαμβανόμενου παιδικού CNS Atypical Teratoid / Rhabdoid Tumor ενότητα αυτής της περίληψης για περισσότερες πληροφορίες.)

(Ανατρέξτε στη σύνοψη PDQ σχετικά με τη θεραπεία των άτυπων τερατοειδών / ραβδοειδών όγκων του κεντρικού νευρικού συστήματος παιδικής ηλικίας για πληροφορίες σχετικά με τη θεραπεία των άτυπων τερατοειδών / ραβδοειδών όγκων του παιδικού ΚΝΣ.)

Medulloblastomas

Μοριακοί υποτύποι του μυελοβλαστώματος

Πολλαπλοί υπότυποι medulloblastoma έχουν ταυτοποιηθεί με ολοκληρωμένη μοριακή ανάλυση. [ 105 – 122 ] Από το 2012, η ​​γενική συναίνεση είναι ότι το μυελοβλάστωμα μπορεί να διαχωριστεί μοριακά σε τουλάχιστον τέσσερις βασικούς υποτύπους, συμπεριλαμβανομένων των ενεργοποιημένων με WNT, ηχητικού σκαντζόχοιρου (SHH), ομάδας. 3 και ομάδα 4 μυελόβλαστωμα. Ωστόσο, διαφορετικές περιοχές του ίδιου όγκου είναι πιθανό να έχουν άλλες διαφορετικές γενετικές μεταλλάξεις, προσθέτοντας στην πολυπλοκότητα της επινόησης αποτελεσματικής μοριακά στοχευμένης θεραπείας. [ 123 ] Αυτοί οι υπότυποι παραμένουν σταθεροί σε πρωτογενή και μεταστατικά συστατικά. [ 124 , 125 ]

Η ταξινόμηση του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας του 2016 (ΠΟΥ) ενέκρινε αυτήν τη συναίνεση προσθέτοντας τις ακόλουθες κατηγορίες για μοριακά καθορισμένο μυελοβλάστωμα: [ 1 ]

• Medulloblastoma, ενεργοποιημένο με WNT.
• Medulloblastoma, SHH-ενεργοποιημένο και TP53- στέμμα.
• Medulloblastoma, SHH-ενεργοποιημένο και TP53 – άγριου τύπου.
• Medulloblastoma, non-WNT / non-SHH.

Είναι δυνατή η περαιτέρω υποκατάταξη σε αυτές τις υποομάδες, η οποία θα παρέχει ακόμη περισσότερες προγνωστικές πληροφορίες. [ 125 – 127 ]

Medulloblastoma, ενεργοποιημένο με WNT

Οι όγκοι WNT είναι medulloblastomas με παρεκκλίσεις στην οδό σηματοδότησης WNT και αντιπροσωπεύουν περίπου το 10% όλων των medulloblastomas. [ 126 ] Τα WNT medulloblastomas δείχνουν μια υπογραφή έκφρασης γονιδίου WNT και πυρηνική χρώση βήτα-catenin με ανοσοϊστοχημεία. [ 128 ] Συνήθως ταξινομούνται ιστολογικά ως κλασικοί όγκοι μυελοβλαστώματος και σπάνια έχουν μεγάλη εμφάνιση κυττάρων / αναπλαστικών. Τα μεσοβλοβλαστώματα WNT εμφανίζονται γενικά σε ηλικιωμένους ασθενείς (διάμεση ηλικία, 10 έτη) και σπάνια μεταλλάσσονται κατά τη διάγνωση.

Οι μεταλλάξεις CTNNB1 παρατηρούνται σε 85% έως 90% των περιπτώσεων μεσογλοβλαστώματος WNT , με μεταλλάξεις APC σε πολλές από τις περιπτώσεις που δεν έχουν μεταλλάξεις CTNNB1 . Ασθενείς με WNT μυελοβλάστωμα των οποίων οι όγκοι έχουν APC μεταλλάξεις έχουν συχνά σύνδρομο Turcot (δηλαδή, βλαστικής σειράς APC μεταλλάξεις). [ 127 ] Εκτός από CTNNB1 μεταλλάξεων, WNT όγκοι μυελοβλάστωμα εμφανίζουν απώλεια 6q (μονοσωμία 6) σε 80% έως 90% των περιπτώσεων. Ενώ μονοσωμία 6 παρατηρείται στους περισσότερους ασθενείς μυελοβλάστωμα ηλικίας κάτω των 18 ετών κατά τη διάγνωση, φαίνεται να είναι πολύ λιγότερο συχνές (περίπου 25% των περιπτώσεων) σε ασθενείς ηλικίας άνω των 18 ετών. [ 126 , 128 ]

Το υποσύνολο WNT παρατηρείται κυρίως σε μεγαλύτερα παιδιά, εφήβους και ενήλικες και δεν εμφανίζει αρσενική κυριαρχία. Το υποσύνολο πιστεύεται ότι έχει προέλευση εγκεφαλικού στελέχους, από την περιοχή των εμβρυϊκών ρομβικών χειλιών. [ 129 ] Τα μενβλοβλάσματα WNT σχετίζονται με πολύ καλή έκβαση σε παιδιά, ειδικά σε άτομα των οποίων οι όγκοι έχουν πυρηνική χρώση β-κατενίνης και αποδεδειγμένη απώλεια 6q και / ή Μεταλλάξεις CTNNB1 . [ 120 , 130 , 131 ]

Medulloblastoma, SHH-ενεργοποιημένο και TP53 -κλείσιμο και medulloblastoma, SHH-ενεργοποιημένο και TP53 -wildtype

Οι όγκοι SHH είναι μυελοβλάστωμα με παρεκκλίσεις στην οδό SHH και αντιπροσωπεύουν περίπου το 25% των περιπτώσεων μυελοβλαστώματος. [ 126 ] Τα μυελοβλάστωμα SHH χαρακτηρίζονται από διαγραφές χρωμοσωμάτων 9q. δεσμοπλαστική / οζιδική ιστολογία; και μεταλλάξεις στα γονίδια μονοπατιών SHH, συμπεριλαμβανομένων των PTCH1 , PTCH2 , SMO , SUFU και GLI2 . [ 128 ]

Οι ετεροζυγώδεις βλαβερές μεταλλάξεις της βλαστικής γραμμής στο γονίδιο GPR161 ταυτοποιήθηκαν σε περίπου 3% των περιπτώσεων SHH μεσοβλαστώματος. [ 132 ] Η GPR161 είναι ένας αναστολέας της σηματοδότησης SHH. Η μέση ηλικία κατά τη διάγνωση των περιστατικών με μεταλλαγή GPR16 ήταν 1,5 χρόνια. Η απώλεια ετεροζυγωτικότητας (LOH) στον τόπο GPR161 παρατηρήθηκε σε όλους τους όγκους, με όγκους από πέντε από τους έξι ασθενείς να εμφανίζουν ουδέτερο αντίγραφο LOH του χρωμοσώματος 1q (στον οποίο βρίσκεται ο GPR161 ).

Μεταλλάξεις στο τρίτο νουκλεοτίδιο (r.3A> G) των U1 σπληγματοσωματικών μικρών πυρηνικών RNAs (snRNAs) είναι ιδιαίτερα ειδικές για SHH μεσοβλοβλάστωμα. [ 133 , 134 ] U1 snRNA r.3A> G παρατηρούνται μεταλλάξεις σε σχεδόν όλες τις περιπτώσεις SHH μυελοβλάστωμα σε ενήλικες, περίπου στο ένα τρίτο των περιπτώσεων σε παιδιά και εφήβους και απουσιάζει σε βρεφικές περιπτώσεις. [ 134 ] Οι μεταλλάξεις U1 snRNA διαταράσσουν τη μάτι RNA, οδηγώντας σε απενεργοποίηση γονιδίων καταστολής όγκου (π.χ. PTCH1 ) και ενεργοποίηση ογκογόνων (π.χ. GLI2 ). Η σημασία των μεταλλάξεων U1 snRNA r.3A> G σε συγκεκριμένους υπότυπους SHH μεσοβλαστώματος περιγράφεται παρακάτω.

Τα medulloblastoma SHH εμφανίζουν διτροπική κατανομή ηλικίας και παρατηρούνται κυρίως σε παιδιά ηλικίας κάτω των 3 ετών και σε μεγαλύτερα εφηβεία / ενήλικες. Οι όγκοι πιστεύεται ότι προέρχονται από την εξωτερική κοκκώδη στιβάδα της παρεγκεφαλίδας. Η ετερογένεια στην ηλικία στην παρουσίαση χαρτογραφεί σε διακριτικά υποσύνολα που αναγνωρίζονται από περαιτέρω μοριακό χαρακτηρισμό, ως εξής:

• Το υποσύνολο των μυελοβλάστωμα πιο συχνή σε παιδιά ηλικίας 3 έως 16 ετών , που οροθετείται ΕΛΕΡΠΕ-άλφα, είναι εμπλουτισμένη για MYCN και GLI2 ενισχύσεις, με ΤΡ53 μεταλλάξεις συνήθως συνυπάρχουσες με μία από αυτές τις ενισχύσεις. [ 125 , 126 ] PTCH1 μεταλλάξεις συμβαίνουν σε αυτό υποτύπος και είναι αμοιβαία αποκλειστικοί με μεταλλάξεις TP53 (συχνά βλαστική γραμμή), ενώ οι μεταλλάξεις SMO και SUFU είναι σπάνιες. [ 125 , 135 ] Μεταλλάξεις U1 snRNA εμφανίζονται σε περίπου 25% των περιπτώσεων SHH-άλφα μεσοβλαστώματος και σχετίζονται με πολύ κακή πρόγνωση. [ 134 ]
• Έχουν περιγραφεί δύο υπότυποι SHH που εμφανίζονται κυρίως σε παιδιά ηλικίας κάτω των 3 ετών . [ 126 ] Ένας από αυτούς τους υπότυπους, που ονομάζεται SHH-beta, είναι πιο συχνά μεταστατικός, με συχνότερες εστιακές ενισχύσεις. [ 136 ] Ο δεύτερος από αυτούς τους υποτύπους, που ονομάζεται Το SHH-γάμμα, είναι εμπλουτισμένο για το μυελόβλαστωμα με ιστολογική εκτεταμένη οζώδη (MBEN). ΕΛΕΡΠΕ μεταλλάξεις οδού σε παιδιά ηλικίας κάτω των 3 ετών, με μυελοβλάστωμα περιλαμβάνουν PTCH1 και SUFU μεταλλάξεις. [ 125 ] SUFU μεταλλάξεις σπάνια παρατηρούνται σε μεγαλύτερα παιδιά και ενήλικες, και είναι συνήθως βλαστική γεγονότα. [ 135 ]

Μια δεύτερη αναφορά που χρησιμοποίησε συστοιχίες μεθυλίωσης DNA εντόπισε επίσης δύο υπότυπους SHH medulloblastoma σε μικρά παιδιά. [ 136 ] Ένας από τους υπότυπους περιείχε όλες τις περιπτώσεις με μεταλλάξεις SMO και συσχετίστηκε με μια ευνοϊκή πρόγνωση. Ο άλλος υποτύπος είχε τις περισσότερες από τις μεταλλάξεις SUFU και συσχετίστηκε με πολύ χαμηλότερο ποσοστό επιβίωσης χωρίς εξέλιξη (PFS). Οι μεταλλάξεις PTCH1 υπήρχαν και στους δύο υπότυπους.

• Ένας τέταρτος υποτύπος SHH, ονομαζόμενος SHH-δέλτα, περιλαμβάνει τις περισσότερες από τις ενήλικες περιπτώσεις μεσοβλοβλαστώματος SHH. [ 126 ] Σχεδόν όλες οι περιπτώσεις μεσοβλοβλαστώματος SHH-δέλτα έχουν μετάλλαξη U1 snRNA rA> 3, [ 134 ] και περίπου το 90% των περιπτώσεων έχουν Μεταλλάξεις προαγωγέα TERT . [ 126 ] Μεταλλάξεις PTCH1 και SMO παρατηρούνται επίσης σε ενήλικες με μεσοβλοβλάστωμα SHH.

Το αποτέλεσμα για ασθενείς με μη μεταστατικό μεσογλοβλάστωμα SHH είναι σχετικά ευνοϊκό για παιδιά ηλικίας κάτω των 3 ετών και για ενήλικες. [ 126 ] Τα μικρά παιδιά με ιστολογία MBEN έχουν μια ιδιαίτερα ευνοϊκή πρόγνωση. [ 137 – 141 ] Ασθενείς με μυελοβλάστωμα SHH με μεγαλύτερο κίνδυνο θεραπείας Η αποτυχία είναι παιδιά ηλικίας άνω των 3 ετών των οποίων οι όγκοι έχουν μεταλλάξεις ΤΡ53 , συχνά με ταυτόχρονη ενίσχυση GLI2 ή MYCN και ιστολογία μεγάλων κυττάρων / αναπλαστικών. [ 126 , 135 , 142 ]

Ασθενείς με δυσμενή μοριακά ευρήματα έχουν δυσμενή πρόγνωση, με λιγότερο από το 50% των ασθενών να επιβιώνουν μετά από συμβατική θεραπεία. [ 121 , 135 , 142 – 144 ]

Η ταξινόμηση του WHO του 2016 αναγνωρίζει το SHH medulloblastoma με μετάλλαξη TP53 ως διακριτική οντότητα (medulloblastoma, SHH- enabled and TP53 -ututant). [ 1 ] Περίπου το 25% των SHH-ενεργοποιημένων περιπτώσεων medulloblastoma έχουν μεταλλάξεις TP53 , με υψηλό ποσοστό αυτών των περιπτώσεων δείχνοντας επίσης μια μετάλλαξη μικροβίων TP53 (9 από 20 σε μία μελέτη). Αυτοί οι ασθενείς είναι συνήθως μεταξύ των ηλικιών 5 ετών και 18 ετών και έχουν χειρότερο αποτέλεσμα (συνολική επιβίωση στα 5 έτη, <50%). [ 144 ] Οι όγκοι συχνά παρουσιάζουν αναπλαστική ιστολογία μεγάλων κυττάρων. [ 144 ]

Medulloblastoma, μη-WNT / non-SHH-ενεργοποιημένο

Η ταξινόμηση του ΠΟΥ συνδυάζει τις περιπτώσεις των μεσοβλαβών των ομάδων 3 και 4 σε μια ενιαία οντότητα, εν μέρει βάσει της απουσίας άμεσης κλινικής επίδρασης για αυτήν τη διάκριση. Η ομάδα 3 medulloblastoma αντιπροσωπεύει περίπου το 25% των περιπτώσεων medulloblastoma, ενώ η ομάδα 4 medulloblastoma αντιπροσωπεύει περίπου το 40% των περιπτώσεων medulloblastoma. [ 126 , 128 ] Και οι ασθενείς με medulloblastoma ομάδας 3 και 4 είναι κυρίως άνδρες. [ 114 , 125 ] Ομάδα 3 και ομάδα 4 Τα medulloblastomas μπορούν να υποδιαιρεθούν περαιτέρω βάσει χαρακτηριστικών όπως η γονιδιακή έκφραση και τα προφίλ μεθυλίωσης DNA, αλλά η βέλτιστη προσέγγιση στην υποδιαίρεσή τους δεν έχει τεκμηριωθεί. [ 126 , 127 ]

Διάφορες γονιδιωματικές μεταβολές παρατηρούνται στα medulloblastomas των ομάδων 3 και 4. Ωστόσο, καμία μεμονωμένη αλλαγή δεν συμβαίνει σε περισσότερο από 10% έως 20% των περιπτώσεων. Οι γονιδιωματικές μεταβολές περιλαμβάνουν τα ακόλουθα:

• Η ενίσχυση του MYC ήταν η πιο συνηθισμένη διακριτική μεταβολή που αναφέρθηκε για το μυελόβλαστωμα της ομάδας 3, η οποία εμφανίστηκε σε περίπου 15% των περιπτώσεων. [ 119 , 127 ]
• Η πιο κοινή χαρακτηριστική γονιδιωματική μεταβολή που περιγράφεται για την ομάδα 4 μυελοβλάστωμα (παρατηρήθηκαν σε περίπου 15% των περιπτώσεων) ήταν η ενεργοποίηση του PRDM6 από ενισχυτή πειρατεία, που προκύπτουν από την διαδοχικό διπλασιασμό του παρακείμενου SNCAIP γονίδιο. [ 127 ]
• Άλλες γονιδιωματικό αλλοιώσεις παρατηρήθηκαν και στα δύο ομάδα 3 και η ομάδα 4 περιπτώσεις, συμπεριλαμβανομένων MYCN ενίσχυση και δομικές παραλλαγές που οδηγούν σε Gfi1 ή GFI1B υπερέκφραση μέσω ενισχυτή αεροπειρατεία.
• Το ισοχρωμόσωμα 17q (i17q) είναι η πιο κοινή κυτταρογενετική ανωμαλία και παρατηρείται σε υψηλό ποσοστό περιπτώσεων ομάδας 4 καθώς και σε περιπτώσεις ομάδων 3, αλλά σπάνια παρατηρείται σε μεσοβλοβλάστωμα WNT και SHH. [ 119 , 127 ] Πρόγνωση για την ομάδα 3 και οι ασθενείς της ομάδας 4 δεν φαίνεται να επηρεάζονται από την παρουσία i17q. [ 145 ]

Οι ασθενείς της ομάδας 3 με ενίσχυση MYC ή υπερέκφραση MYC έχουν κακή πρόγνωση, [ 125 ] με λιγότερο από το 50% αυτών των ασθενών να επιβιώνουν 5 χρόνια μετά τη διάγνωση. [ 126 ] Αυτή η κακή πρόγνωση ισχύει ιδιαίτερα σε παιδιά ηλικίας κάτω των 4 ετών κατά τη διάγνωση. [ 121 ] Ωστόσο, οι ασθενείς με medulloblastoma ομάδας 3 χωρίς ενίσχυση MYC που είναι μεγαλύτεροι των 3 ετών έχουν πρόγνωση παρόμοια με εκείνη των περισσότερων ασθενών με μεσοβλάστωμα μη WNT, με ποσοστό PFS 5 ετών υψηλότερο από 70%. [ 143 , 145 ]

Τα μυελοβλαστώματα της ομάδας 4 εμφανίζονται κατά τη βρεφική ηλικία και την παιδική ηλικία και έως την ενήλικη ζωή. Η πρόγνωση για ασθενείς με ομάδα μυελοβλαστώματος της ομάδας 4 είναι παρόμοια με εκείνη για ασθενείς με άλλα μεσοβλαστοσώματα μη WNT και μπορεί να επηρεαστεί από επιπρόσθετους παράγοντες, όπως η παρουσία μεταστατικής νόσου, απώλεια χρωμοσωμάτων 11q και απώλεια χρωμοσωμάτων 17p. [ 118 , 119 , 126 , 142 ] Μία μελέτη διαπίστωσε ότι οι ασθενείς της ομάδας 4 με απώλεια χρωμοσώματος 11 ή αύξηση του χρωμοσώματος 17 ήταν χαμηλού κινδύνου, ανεξάρτητα από μεταστάσεις. Σε περιπτώσεις που δεν διαθέτουν και τα δύο αυτά κυτταρογενετικά χαρακτηριστικά, η μετάσταση κατά την παρουσίαση διαφοροποιείται μεταξύ υψηλού και ενδιάμεσου κινδύνου. [ 142 ]

Για ασθενείς με τυπικό κίνδυνο ομάδας 3 και 4 (δηλαδή, χωρίς ενίσχυση MYC ή μεταστατική νόσο), το κέρδος ή η απώλεια ολόκληρων χρωμοσωμάτων φαίνεται να υποδηλώνει ευνοϊκή πρόγνωση. Αυτό το εύρημα προήλθε από τα δεδομένα 91 ασθενών με μεσοβλοβλάστωμα non-WNT / non-SHH που εγγράφηκαν στην κλινική δοκιμή SIOP-PNET-4 (NCT01351870) και επιβεβαιώθηκε σε ανεξάρτητη ομάδα 70 παιδιών με μη WNT / non-SHH medulloblastoma που υποβλήθηκε σε θεραπεία μεταξύ 1990 και 2014. [ 145 ] Οι χρωμοσωμικές ανωμαλίες περιλαμβάνουν τα ακόλουθα:

• Το κέρδος / απώλεια ενός ή περισσοτέρων ολόκληρων χρωμοσωμάτων συσχετίστηκε με μια 5ετή επιβίωση χωρίς συμβάν (EFS) 93%, σε σύγκριση με ένα EFS 64% χωρίς καθόλου κέρδη / απώλειες χρωμοσωμάτων.
• Τα πιο συνηθισμένα ολικά κέρδη / απώλειες χρωμοσωμάτων είναι το κέρδος του χρωμοσώματος 7 και η απώλεια των χρωμοσωμάτων 8 και 11.
• Ο βέλτιστης απόδοσης διαγνωστικός πρόγνωσης προσδιορίστηκε ως η εμφάνιση δύο ή περισσότερων από τις ακόλουθες παρεκκλίσεις: κέρδος χρωμοσώματος 7, απώλεια χρωμοσώματος 8 και απώλεια χρωμοσώματος 11. Περίπου το 40% των ασθενών τυπικού κινδύνου της ομάδας 3 και της ομάδας 4 είχαν δύο ή περισσότερες από αυτές τις χρωμοσωμικές παρεκκλίσεις και είχαν 5ετή EFS 100%, σε σύγκριση με ένα EFS 68% για ασθενείς με λιγότερες από δύο εκτροπές.
• Σε μια ανεξάρτητη ομάδα, επιβεβαιώθηκε η προγνωστική σημασία δύο ή περισσότερων κερδών / απωλειών έναντι μηδενικού ή ενός κέρδους / απώλειας χρωμοσωμάτων 7, 8 και 11 (EFS 5 ετών, 95% για ασθενείς με δύο ή περισσότερα έναντι 59% για ασθενείς με ένα ή λιγότερα).

Η ταξινόμηση των μυελοβλάστωμα μέσα στις τέσσερις μεγάλες υποτύπους είναι πιθανό να μεταβληθεί στο μέλλον. [ 126 , 127 , 146 , 147 ] Περαιτέρω υποδιαίρεση εντός υποομάδες με βάση μοριακά χαρακτηριστικά είναι πιθανό, επειδή κάθε μία από τις υποομάδες περαιτέρω μοριακά τεμαχίζεται, αν και οι μελέτες είναι πλησιάζει η συναίνεση καθώς συγχωνεύονται δεδομένα από πολλές ανεξάρτητες μελέτες. Για παράδειγμα, χρησιμοποιώντας συμπληρωματικές προσεγγίσεις βιοπληροφορικής, αναλύθηκε η αντιστοιχία μεταξύ πολλών μεγάλων δημοσιευμένων ομάδων και περιγράφηκε μια πιο ενοποιημένη υποομάδα. Για παιδιά με medulloblastomas ομάδας 3 και 4, οκτώ ξεχωριστές υποομάδες προσδιορίστηκαν με ομαδοποίηση μεθυλίωσης DNA. Συγκεκριμένες υποομάδες είχαν διαφορετικές προγνώσεις. [ 118 ,128 , 135 , 148 ]

Είτε η ταξινόμηση για ενήλικες με μυελοβλάστωμα έχει μια προβλεπτική ικανότητα παρόμοια με εκείνη για τα παιδιά είναι άγνωστη. [ 119 , 121 ] Σε μία μελέτη των ενήλικων μυελοβλάστωμα, MYC ογκογονίδιο επιμηκύνσεις παρατηρήθηκαν σπάνια, και όγκους με διαγραφή 6q και ενεργοποίηση WNT (όπως προσδιορίζονται από πυρηνική χρώση β-κατενίνης) δεν μοιράστηκε την εξαιρετική πρόγνωση που παρατηρήθηκε στα παιδιατρικά μεσοβλαστοσώματα, παρόλο που μια άλλη μελέτη επιβεβαίωσε μια εξαιρετική πρόγνωση για όγκους που ενεργοποιούνται με WNT σε ενήλικες. [ 119 , 121 ]

(Ανατρέξτε στην περίληψη PDQ για τη θεραπεία του μυελού του παιδιού και του άλλου εμβρυϊκού όγκου του κεντρικού νευρικού συστήματος για πληροφορίες σχετικά με τη θεραπεία του μυελόβλαστου παιδικής ηλικίας.)

Μη εμβολιακοί όγκοι

Αυτή η ενότητα περιγράφει τα γονιδιωματικά χαρακτηριστικά των εμβρυϊκών όγκων εκτός από το μυελόβλαστωμα και τον άτυπο όγκο τερατοειδούς / ραβδοειδούς. Η ταξινόμηση του WHO του 2016 αφαίρεσε τον όρο πρωτόγονοι νευροεκτοδερμικοί όγκοι (PNET) από το διαγνωστικό λεξικό. [ 1 ] Αυτή η αλλαγή προέκυψε από την αναγνώριση ότι πολλοί όγκοι που είχαν προηγουμένως ταξινομηθεί ως CNS PNET έχουν το κοινό εύρημα ενίσχυσης της περιοχής C19MC στο χρωμόσωμα 19. Αυτά Οι οντότητες περιελάμβαναν επενδυμοβλάστωμα, εμβρυϊκούς όγκους με άφθονο νευροφίλη και αληθινές ροζέτες (ETANTR) και ορισμένες περιπτώσεις μεσοεπιθηλιώματος Η ταξινόμηση του ΠΟΥ του 2016 κατηγοριοποιεί τώρα τους όγκους με ενίσχυση C19MC ως εμβρυϊκό όγκο με ροζέτες πολλαπλών στρωμάτων (ETMR) , τροποποιημένο C19MC. Οι όγκοι που είχαν προηγουμένως ταξινομηθεί ως CNS PNETs ονομάζονται τώρα CNS εμβρυϊκός όγκος, NOS , με την αναγνώριση ότι οι όγκοι σε αυτήν την κατηγορία πιθανότατα θα ταξινομηθούν από τις καθοριστικές γονιδιωματικές αλλοιώσεις σε μελλοντικές εκδόσεις της ταξινόμησης του ΠΟΥ.

Μοριακοί υποτύποι εμβρυϊκών όγκων μη-μιλλουλοβλαστώματος

Μια μελέτη που εφάρμοσε μη επιτηρούμενη ομαδοποίηση μοτίβων μεθυλίωσης DNA για 323 εμβρυϊκούς όγκους μη-μυελλοβλαστώματος διαπίστωσε ότι περίπου το ήμισυ αυτών των όγκων που είχαν διαγνωστεί ως εμβρυϊκοί όγκοι μη-μυλοβλαστώματος έδειξαν μοριακά προφίλ χαρακτηριστικά άλλων γνωστών παιδιατρικών όγκων του εγκεφάλου (π.χ. γλοιώματος υψηλού βαθμού και άτυπο τερατοειδές / ραβδοειδές όγκος [AT / RT]). [ 30 ] Αυτή η παρατήρηση υπογραμμίζει τη χρησιμότητα του μοριακού χαρακτηρισμού για την εκχώρηση αυτής της κατηγορίας όγκων στην κατάλληλη διάγνωση με βάση τη βιολογία.

Μεταξύ της ίδιας συλλογής 323 όγκων που έχουν διαγνωστεί ως εμβρυϊκοί όγκοι μη μιλοβαλοβλαστώματος, ο μοριακός χαρακτηρισμός ταυτοποίησε γενωμικά και βιολογικά διακριτούς υποτύπους, συμπεριλαμβανομένων των ακόλουθων:

• Εμβρυϊκός όγκος με πολυστρωματικές ροζέτες (ETMR): Αντιπροσωπεύοντας το 11% των 323 περιπτώσεων, αυτός ο υπότυπος συνδυάζει νευροεπιθηλιακούς όγκους εγκεφάλου που σχηματίζουν εμβρυϊκή ροζέτα που προηγουμένως είχαν κατηγοριοποιηθεί ως είτε εμβρυϊκός όγκος με άφθονο νευροφίλη και αληθινές ροζέτες (ETANTR), επενδυμοβλάστωμα ή μεσοεπιθηλίωμα. [ 30 , 149 ] Τα ETMR εμφανίζονται σε μικρά παιδιά (μέση ηλικία κατά τη διάγνωση, 2-3 χρόνια) και παρουσιάζουν μια εξαιρετικά επιθετική κλινική πορεία, με μέση επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) μικρότερη από 1 έτος και λίγους μακροχρόνιους επιζώντες [ 149 – 151 ].

Οι ETMRs ορίζεται στο μοριακό επίπεδο με ενίσχυση υψηλού επιπέδου του microRNA συμπλέγματος C19MC και από μια γονιδιακή σύντηξη μεταξύ TTYH1 και C19MC . [ 149 , 152 , 153 ] Αυτό βάζει γονιδιακή σύντηξη έκφραση C19MC υπό τον έλεγχο του TTYH1 προαγωγού, οδηγώντας σε ανώμαλη ανώμαλη έκφραση των microRNA εντός του συμπλέγματος. Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (ΠΟΥ) επιτρέπει ιστολογικά παρόμοιους όγκους χωρίς αλλοίωση του C19MC να ταξινομηθούν ως ETMR, που δεν ορίζεται διαφορετικά (NOS).

• Νευροβλάστωμα κεντρικού νευρικού συστήματος (CNS) με ενεργοποίηση FOXR2 (CNS NB-FOXR2): Αντιπροσωπεύοντας το 14% των 323 περιπτώσεων, αυτός ο υπότυπος χαρακτηρίζεται από γονιδιωματικές μεταβολές που οδηγούν σε αυξημένη έκφραση του παράγοντα μεταγραφής FOXR2. [ 30 ] CNS NB-FOXR2 παρατηρείται κυρίως σε παιδιά ηλικίας κάτω των 10 ετών και η ιστολογία αυτών των όγκων είναι συνήθως αυτή του νευροβλαστώματος CNS ή του γαγγλιονευροβλαστώματος CNS. [ 30 ] Δεν υπάρχει μεμονωμένη γονιδιωματική μεταβολή μεταξύ των όγκων CNS NB-FOXR2 που οδηγούν σε υπερέκφραση του FOXR2, με γονιδιακές συγχωνεύσεις προσδιορίστηκαν πολλοί συνεργάτες FOXR2 . [ 30 ] Αυτός ο υποτύπος δεν έχει προστεθεί στο διαγνωστικό λεξικό του ΠΟΥ
• Οικογενειακός όγκος σαρκώματος CNS Ewing με αλλοίωση CIC (CNS EFT-CIC): Αντιπροσωπεύοντας το 4% των 323 περιπτώσεων, αυτός ο υπότυπος χαρακτηρίζεται από γονιδιωματικές αλλοιώσεις που επηρεάζουν το CIC (που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 19q13.2), με την συγχώνευση στο NUTM1 να αναγνωρίζεται σε πολλές περιπτώσεις [ 30 ] Οι συντήξεις γονιδίων CIC αναγνωρίζονται επίσης σε σαρκώματα τύπου CNS Ewing, και η υπογραφή γονιδιακής έκφρασης των όγκων CNS EFT-CIC είναι παρόμοια με αυτή των σαρκωμάτων. [ 30 ] Όγκοι CNS EFT-CIC εμφανίζονται γενικά σε παιδιά ηλικίας κάτω των 10 ετών και χαρακτηρίζονται από μικρό κυτταρικό φαινότυπο αλλά με μεταβλητή ιστολογία. [ 30 ] Αυτός ο υποτύπος δεν έχει προστεθεί στο διαγνωστικό λεξικό της ΠΟΥ.
• CNS υψηλής ποιότητας νευροεπιθηλιακών όγκου με MN1 αλλοίωση (CNS HGNET-MN1): αντιπροσωπεύουν το 3% των 323 περιπτώσεων, αυτός ο υπότυπος χαρακτηρίζεται από συντήξεις γονιδίου που περιλαμβάνουν MN1 (που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 22q12.3), με συνεργάτες σύντηξης συμπεριλαμβανομένων BEND2 και CXXC5 . [ 30 ] το ΚΝΣ HGNET-MN1 υποτύπου δείχνει μια εντυπωσιακή γυναικεία κυριαρχία και τείνει να συμβεί κατά τη δεύτερη δεκαετία της ζωής. [ 30 ] Αυτός ο υπότυπος περιέχονται περισσότερες περιπτώσεις μεταφέρουν μια διάγνωση astroblastoma σύμφωνα με την 2007 ΠΟΥ σύστημα ταξινόμησης. [ 30] Αυτός ο δευτερεύων τύπος δεν έχει προστεθεί στο διαγνωστικό λεξικό της ΠΟΥ. Δύο άλλες αναφορές που εξέτασαν μαζί 35 περιπτώσεις ιστολογικά καθορισμένου αστροβλαστώματος διαπίστωσαν ότι 14 έδειξαν προφίλ μεθυλίωσης σύμφωνα με το CNS HGNET-MN1 και / ή το MN1 μεταβολές από τον υβριδισμό in situ φθορισμού. [ 31 , 32 ]
• Νευροεπιθηλιακός όγκος υψηλού βαθμού CNS με αλλοίωση BCOR (CNS HGNET-BCOR): Αντιπροσωπεύοντας το 3% των 323 περιπτώσεων, αυτός ο υπότυπος χαρακτηρίζεται από εσωτερικές παράλληλες αντιγραφές του BCOR , [ 30 ] μια γονιδιωματική μεταβολή που βρίσκεται επίσης σε καθαρά σαρκώματα κυττάρων ο νεφρός. [ 154 , 155 ] Ενώ η διάμεση ηλικία κατά τη διάγνωση είναι μικρότερη των 10 ετών, συμβαίνουν περιπτώσεις που προκύπτουν κατά τη δεύτερη δεκαετία της ζωής και μετά. [ 30 ] Αυτός ο υπότυπος δεν έχει προστεθεί στο διαγνωστικό λεξικό της ΠΟΥ.

Η συμβολή της μεθυλίωσης του DNA profiling να σωστά Διάγνωση υπερσκηνιδιακές εμβρυονική όγκων αποδείχθηκε σε μια κλινική δοκιμή ασθενών με υπερσκηνιδιακές πρωτόγονες όγκους νευροεξωδερμικής του ΚΝΣ (CNS-ΡΝΕΤ) και Επιφυσίωμα. [ 156 ] Για τις περιπτώσεις Επιφυσίωμα, υπήρχε υψηλή αντιστοιχία μεταξύ η η διάγνωση γίνεται με προφίλ μεθυλίωσης και η διάγνωση γίνεται με διάγνωση κεντρικής παθολογίας (26 από 29). Ωστόσο, για τους υπόλοιπους 31 ασθενείς, η διάγνωση που έγινε με προφίλ μεθυλίωσης ήταν γλοιώματος υψηλού βαθμού σε 18 ασθενείς, AT / RT σε 2 ασθενείς και RELA– σύντηξη – θετικό επένδυμα σε 2 ασθενείς. Η εκτίμηση των διαφορών μεταξύ της διάγνωσης που πραγματοποιήθηκε από την κεντρική παθολογία αναθεώρησης και της διάγνωσης που έγινε με το προφίλ μεθυλίωσης ήταν υπέρ του προφίλ μεθυλίωσης στις δέκα περιπτώσεις που επανεξετάστηκαν.

Medulloepithelioma

Το Medulloepithelioma με την κλασική ενίσχυση C19MC θεωρείται ETMR, τροποποιημένο C19MC (ανατρέξτε στις παραπάνω πληροφορίες ETMR). Ωστόσο, όταν ένας όγκος έχει τα ιστολογικά χαρακτηριστικά του μεσοεπιθηλιώματος, αλλά χωρίς ενίσχυση C19MC , αναγνωρίζεται ως ιστολογικά διακριτός όγκος στο σύστημα ταξινόμησης της ΠΟΥ και ονομάζεται μεσοεπιθηλίωμα . [ 157 , 158] Οι όγκοι του μυελοεπιθηλίου είναι σπάνιοι και τείνουν να εμφανίζονται συχνότερα σε βρέφη και μικρά παιδιά. Medulloepitheliomas, η οποία ιστολογικά ανακεφαλαιώσει το εμβρυονικό νευρικό σωλήνα, τείνουν να προκύψουν supratentorially, κυρίως ενδοκοιλιακά, αλλά μπορεί να προκύψουν infratentorially, στην cauda, και ακόμη και εκτός του νευρικού ιστού, κατά μήκος των νευρικών ριζών. [ 157 , 158 ]

Το ενδοφθάλμιο μυελόεπιθηλίωμα διακρίνεται βιολογικά από το ενδοαξονικό μεσοεπιθηλίωμα. [ 159 , 160 ]

(Ανατρέξτε στη σύνοψη PDQ για τη θεραπεία του μυελού των παιδιών και του άλλου εμβρυϊκού όγκου του κεντρικού νευρικού συστήματος για πληροφορίες σχετικά με τη θεραπεία των PNET παιδικής ηλικίας.)

Πνεοβλάστωμα

Το Pineoblastoma, το οποίο στο παρελθόν ήταν συμβατικά ομαδοποιημένο με εμβρυϊκούς όγκους, κατηγοριοποιείται τώρα από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (ΠΟΥ) ως επινεφιακό όγκο. Δεδομένου ότι οι θεραπείες για το πενοβλάστωμα είναι αρκετά παρόμοιες με εκείνες που χρησιμοποιούνται για τους εμβρυϊκούς όγκους, ακολουθείται η προηγούμενη σύμβαση συμπερίληψης του πενοβλαστώματος με τους εμβρυϊκούς όγκους του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ). Το πινεοβλάστωμα σχετίζεται με μεταλλάξεις βλαστικής γραμμής τόσο στο RB1 γονίδιο όσο και στο DICER1 , όπως περιγράφεται παρακάτω:

• Το πινεοβλάστωμα σχετίζεται με μεταλλάξεις βλαστικής γραμμής στο RB1 , με τον όρο τριμερές ρετινοβλάστωμα που χρησιμοποιείται για αναφορά σε οφθαλμικό ρετινοβλάστωμα σε συνδυασμό με ιστολογικά παρόμοιο όγκο εγκεφάλου που γενικά εμφανίζεται στον επίφυση ή σε άλλες δομές μεσαίας γραμμής. Ιστορικά, οι ενδοκρανιακοί όγκοι έχουν αναφερθεί στο 5% έως 15% των παιδιών με κληρονομικό αμφιβληστροειδοβλάστωμα. [ 161 ] Τα ποσοστά του πενοβλαστώματος μεταξύ των παιδιών με κληρονομικό αμφιβληστροειδοβλάστωμα που υποβάλλονται σε τρέχοντα προγράμματα θεραπείας μπορεί να είναι χαμηλότερα από αυτές τις ιστορικές εκτιμήσεις. [ 162 – 164 ]
• Έχουν επίσης αναφερθεί μεταλλάξεις της γερμανικής σειράς DICER1 σε ασθενείς με πενοβλάστωμα. [ 165 ] Μεταξύ 18 ασθενών με πενοβλάστωμα, 3 ασθενείς με μεταλλάξεις βλαστικής σειράς DICER1 εντοπίστηκαν και 3 επιπλέον ασθενείς που ήταν γνωστοί ως φορείς μεταλλάξεων της βλαστικής σειράς DICER1 ανέπτυξαν πενινοβλάστωμα. [ 165 ] Οι μεταλλάξεις DICER1 σε ασθενείς με πενοβλάστωμα είναι μεταλλάξεις απώλειας λειτουργίας που φαίνεται να διακρίνονται από τις μεταλλάξεις που παρατηρούνται σε όγκους που σχετίζονται με το σύνδρομο DICER1, όπως το πλευροπνευμονικό βλαστώμα. [ 165 ]

(Ανατρέξτε στην περίληψη PDQ για τη θεραπεία του μυελού του παιδιού και του άλλου εμβρυϊκού όγκου του κεντρικού νευρικού συστήματος για πληροφορίες σχετικά με τη θεραπεία του παιδικού πνευμολάσματος.)

Επενδύματα

Μοριακές υποομάδες Επενδυμάτων

Μελέτες μοριακού χαρακτηρισμού έχουν εντοπίσει εννέα μοριακές υποομάδες επενδυμάτων, έξι από τις οποίες κυριαρχούν στην παιδική ηλικία. Οι υποομάδες προσδιορίζονται από το διακριτικό προφίλ μεθυλίωσης DNA και γονιδιακής έκφρασης και από το διακριτικό φάσμα των γονιδιωματικών αλλαγών (ανατρέξτε στην Εικόνα 4). [ 166 – 169 ]

• Όγκοι στο μέλλον.
  • Οπίσθια φώσα Α (PF-EPN-A), απώλεια σήματος τριμεθυλίωσης Η3 Κ27.
  • Η οπίσθια φώσα Β (PF-EPN-B), διατήρησε το σήμα τριμεθυλίωσης Η3 Κ27.
• Υπερστερνικοί όγκοι.
  • C11orf95 – RELA -θετική ependymoma (ST-EPN-RELA).
  • YAP1 σύντηξη-θετικό επένδυμα (ST-EPN-YAP1).
• Όγκοι της σπονδυλικής στήλης.
  • Myxopapillary ependymoma (SP-EPN-MPE).
  • Κλασική ιστολογία (SP-EPN).

Το δευτερεύον σύμπτωμα – είτε υπερκείμενο, υπερημεριακό είτε σπονδυλικό – αντιπροσωπεύει τις υπόλοιπες τρεις μοριακές παραλλαγές, και σπάνια, αν ποτέ, παρατηρείται σε παιδιά.

ΜΕΓΕΘΥΝΣΗΣχήμα 4. Γραφική περίληψη των βασικών μοριακών και κλινικών χαρακτηριστικών των υποομάδων επιδερμικού όγκου. Σχηματική αναπαράσταση των βασικών γενετικών και επιγενετικών ευρημάτων στις εννέα μοριακές υποομάδες των επιδερμικών όγκων, όπως ταυτοποιήθηκε με το προφίλ μεθυλίωσης. CIN, χρωμοσωμική αστάθεια. Ανατυπώθηκε από καρκινικό κύτταροΈξοδος από την αποποίηση ευθυνών, Volume 27, Kristian W. Pajtler, Hendrik Witt, Martin Sill, David TW Jones, Volker Hovestadt, Fabian Kratochwil, Khalida Wani, Ruth Tatevossian, Chandanamali Punchihewa, Pascal Johann, Juri Reimand, Hans-Jorg Warnatz, Marina Ryzhova, Steve Mack , Vijay Ramaswamy, David Capper, Leonille Schweizer, Laura Sieber, Andrea Wittmann, Zhiqin Huang, Peter van Sluis, Richard Volckmann, Jan Koster, Rogier Versteeg, Daniel Fults, Helen Toledano, Smadar Avigad, Lindsey M. Hoffman, Andrew M. Donson , Nicholas Foreman, Ekkehard Hewer, Karel Zitterbart, Mark Gilbert, Terri S. Armstrong, Nalin Gupta, Jeffrey C. Allen, Matthias A. Karajannis, David Zagzag, Martin Hasselblatt, Andreas E. Kulozik, Olaf Witt, V. Peter Collins, Katja von Hoff, Stefan Rutkowski, Torsten Pietsch, Gary Bader, Marie-Laure Yaspo, Andreas von Deimling, Peter Lichter, Michael D. Taylor,Richard Gilbertson, David W. Ellison, Kenneth Aldape, Andrey Korshunov, Marcel Kool και Stefan M. Pfister, Molecular Classification of Ependymal Tumors σε All CNS Compartments, Histopathological Grades and Age Groups, Pages 728–743, Copyright (2015), με άδεια από τον Elsevier.

Όγκοι στο μέλλον

Επένδυμα οπίσθιου fossa A (PF-EPN-A)

Η πιο συνηθισμένη υποομάδα οπίσθιου επιδένματος fossa είναι η PF-EPN-A και χαρακτηρίζεται από τα ακόλουθα:

• Παρουσίαση σε μικρά παιδιά (μέση ηλικία, 3 ετών). [ 166 , 170 ]
• Χαμηλά ποσοστά μεταλλάξεων που επηρεάζουν τη δομή των πρωτεϊνών, περίπου πέντε ανά γονιδίωμα. [ 167 ]
• Κέρδος χρωμοσώματος 1q, ένας γνωστός κακός προγνωστικός παράγοντας για το επένδυμα, [ 171 ] σε περίπου 25% των περιπτώσεων. [ 166 , 168 , 172 ]
• Ισορροπημένο χρωμοσωμικό προφίλ με λίγα χρωμοσωμικά κέρδη ή απώλειες. [ 166 , 167 ]
• Απώλεια του σήματος τριμεθυλίωσης H3 K27 και παγκόσμιου υπομεθυλιωμένου DNA. [ 173 ] Απώλεια του σήματος τριμεθυλίωσης H3 K27 συμβαίνει από έναν από τους ακόλουθους δύο μηχανισμούς:
  • Περιοδική μεταλλάξεις των CXorf67 / EZHIP σε 10% των περιπτώσεων, με υψηλή CXorf67 / έκφρασης EZHIP mRNA σε όλη σχεδόν όλα PF-EPN-Α. [ 174 , 175 ] η έκφραση CXorf67 / EZHIP (με ή χωρίς μετάλλαξη) οδηγεί σε αναστολή της μεθυλτρανσφεράσης ΕΖΗ2 οδηγώντας σε απώλεια του σήματος τριμεθυλίωσης H3 K27. [ 175 , 176 ]
  • Επαναλαμβανόμενες K27M μεταλλάξεις στο ιστονών Η3 παραλλαγές σε ένα μικρό ποσοστό των περιπτώσεων. [ 177 , 178 ] Σε αντίθεση με διάχυτη εγγενή γλοιώματα της γέφυρας, μεταλλάξεις σε H3.1 (HIST1H3B και HIST1H3C) είναι πιο συχνές από ό, τι μεταλλάξεις στο Η3.3 (H3F3A). [ 174 ] Οι μεταλλάξεις ιστόνης είναι αμοιβαία αποκλειστικές με υψηλή έκφραση CXorf67 / EZHIP, [ 174 ] και οδηγούν επίσης σε απώλεια του σήματος τριμεθυλίωσης H3 K27 μέσω της αναστολής του EZH2.

Μια μελέτη που περιελάμβανε περισσότερες από 600 περιπτώσεις PF-EPN-A χρησιμοποίησε προφίλ μεθυλίωσης για να διαιρέσει αυτόν τον πληθυσμό σε δύο διακριτές υποομάδες, PFA-1 και PFA-2. [ 174 ] Το προφίλ έκφρασης γονιδίων πρότεινε ότι αυτοί οι δύο υπότυποι ενδέχεται να προκύψουν σε διαφορετικά ανατομικά τοποθεσίες στον οπίσθιο εγκέφαλο. Και στις δύο ομάδες PFA-1 και PFA-2, θα μπορούσαν να αναγνωριστούν διακριτικοί δευτερεύοντες υπότυποι, γεγονός που υποδηλώνει την παρουσία ετερογένειας. Απαιτείται πρόσθετη μελέτη για τον καθορισμό της κλινικής σημασίας αυτών των υποτύπων.

Επένδυμα οπίσθιου fossa B (PF-EPN-B)

Η υποομάδα PF-EPN-B είναι λιγότερο συχνή από την υποομάδα PF-EPN-A, που αντιπροσωπεύει το 15% έως 20% όλων των οπίσθιων επιδενωμάτων των φώτων στα παιδιά. Το PF-EPN-B χαρακτηρίζεται από τα ακόλουθα:

• Παρουσίαση κυρίως σε εφήβους και νεαρούς ενήλικες (μέση ηλικία, 30 ετών). [ 166 , 170 ]
• Χαμηλά ποσοστά μεταλλάξεων που επηρεάζουν τη δομή των πρωτεϊνών (περίπου πέντε ανά γονιδίωμα), χωρίς επαναλαμβανόμενες μεταλλάξεις. [ 168 ]
• Πολυάριθμες κυτταρογενετικές ανωμαλίες, που περιλαμβάνουν κυρίως το κέρδος / απώλεια ολόκληρων χρωμοσωμάτων. [ 166 , 168 ]
• Διατηρούμενη τριμεθυλίωση H3 K27. [ 173 ]

Υπερστερνικοί όγκοι

Υπερημεριακά επένδυμα με συντήξεις RELA (ST-EPN-RELA)

Το ST-EPN-RELA είναι το μεγαλύτερο υποσύνολο των παιδιατρικών υπερεντεμφυτικών επενδυμάτων και χαρακτηρίζεται από συντήξεις γονιδίων που περιλαμβάνουν RELA , [ 179 , 180 ] έναν μεταγραφικό παράγοντα σημαντικό στη δραστηριότητα μονοπατιού NF-κB. Το ST-EPN-RELA χαρακτηρίζεται από τα ακόλουθα:

• Αντιπροσωπεύει περίπου το 70% των υπερημερωτικών επενδυμάτων στα παιδιά, [ 179 , 180 ] και παρουσιάζεται σε διάμεση ηλικία 8 ετών. [ 166 ]
• Παρουσία των συντήξεων C11orf95-RELA που προκύπτουν από χρωμοθρίπωση που περιλαμβάνει το χρωμόσωμα 11q13.1. [ 179 ]
• Χαμηλοί ρυθμοί μεταλλάξεων που επηρεάζουν τη δομή των πρωτεϊνών και απουσία επαναλαμβανόμενων μεταλλάξεων εκτός των συντήξεων C11orf95-RELA . [ 179 ]
• Απόδειξη ενεργοποίησης της οδού NF-κB σε επίπεδο πρωτεΐνης και RNA. [ 179 ]
• Κέρδος χρωμοσώματος 1q, σε περίπου ένα τέταρτο των περιπτώσεων, με απροσδιόριστο αποτέλεσμα στην επιβίωση. [ 166 ]
• Η συμφωνία ήταν υψηλή μεταξύ ανοσοϊστοχημεία για πυρηνικά ρ65-ΚεΙΑ, φθορισμό in situ υβριδισμού για C11orf95 και RELA ταξινόμηση, και μεθυλίωση του DNA που βασίζονται για τον καθορισμό ST-EPN-RELA. [ 181 ]

Υπερημεριακά επένδυμα με συντήξεις YAP1 (ST-EPN-YAP1)

Το ST-EPN-YAP1 είναι το δεύτερο, λιγότερο συνηθισμένο υποσύνολο των υπερημεριακών επενδυμάτων και έχει συντήξεις που περιλαμβάνουν ΥΑΡ1 στο χρωμόσωμα 11. Το ST-EPN-YAP1 χαρακτηρίζεται από τα ακόλουθα:

• Μέση ηλικία κατά τη διάγνωση 1,4 ετών. [ 166 ]
• Παρουσία μιας γονιδιακής σύντηξης που περιλαμβάνει το YAP1 , με το MAMLD1 να είναι ο πιο κοινός σύντροφος σύντηξης. [ 166 , 179 ]
• Ένα σχετικά σταθερό γονιδίωμα με λίγες χρωμοσωμικές αλλαγές εκτός από τη σύντηξη YAP1 . [ 166 ]

Υπερσκηνιδιακές επενδυμωμάτων χωρίς RELA ή YAP1 συγχωνεύσεις (στο χρωμόσωμα 11) είναι μια απροσδιόριστη οντότητα και δεν είναι σαφές τι αντιπροσωπεύουν αυτά τα δείγματα. Με ανάλυση μεθυλίωσης DNA, αυτά τα δείγματα συσσωρεύονται συχνά με άλλες οντότητες, όπως γλοιώματα υψηλού βαθμού και εμβρυϊκούς όγκους. θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη διάγνωση ενός υπερημεριακού επιδενώματος που δεν περιέχει σύντηξη που περιλαμβάνει χρωμόσωμα 11. [ 30 , 182 ]

(Βλέπε την περίληψη PDQ για την παιδική ηλικία Επενδύμωμα Θεραπεία για πληροφορίες σχετικά με την αντιμετώπιση της παιδικής ηλικίας ependymoma.)

Ηπατοβλάστωμα και ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα

Οι γονιδιωματικές ανωμαλίες που σχετίζονται με το ηπατοβλάστωμα περιλαμβάνουν τα ακόλουθα:

• Η συχνότητα μετάλλαξης του ηπατοβλάσματος, όπως προσδιορίστηκε από τρεις ομάδες που χρησιμοποιούν αλληλουχία ολόκληρου-εξώματος, ήταν πολύ χαμηλή (περίπου τρεις παραλλαγές ανά όγκο) σε παιδιά ηλικίας κάτω των 5 ετών. [ 1 – 3 ]
• Το ηπατοβλάστωμα είναι κατά κύριο λόγο μια ασθένεια ενεργοποίησης της οδού WNT. Ο πρωταρχικός μηχανισμός για την ενεργοποίηση της οδού WNT είναι οι μεταλλάξεις / διαγραφές που ενεργοποιούν το CTNNB1 που περιλαμβάνουν εξόνιο 3. Οι μεταλλάξεις CTNNB1 έχουν αναφερθεί σε 70% των περιπτώσεων. [ 1 ] Σπάνιες αιτίες ενεργοποίησης της οδού WNT περιλαμβάνουν μεταλλάξεις στα AXIN1 , AXIN2 και APC (το APC φαίνεται μόνο σε περιπτώσεις που σχετίζονται με οικογενειακή πολυπόωση αδενομάτωσης coli). [ 4 ]
• Η συχνότητα των μεταλλάξεων NFE2L2 σε δείγματα ηπατοβλαστώματος αναφέρθηκε ότι ήταν 4 από 62 όγκους (7%) σε μία μελέτη [ 2 ] και 5 από 51 δείγματα (10%) σε άλλη μελέτη. [ 1 ]

Παρόμοιες μεταλλάξεις έχουν βρεθεί σε πολλούς τύπους καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος. Αυτές οι μεταλλάξεις καθιστούν το NFE2L2 μη ευαίσθητο στην αποικοδόμηση που προκαλείται από το KEAP1, οδηγώντας σε ενεργοποίηση της οδού NFE2L2-KEAP1, η οποία ενεργοποιεί την αντίσταση στο οξειδωτικό στρες και πιστεύεται ότι παρέχει αντίσταση στη χημειοθεραπεία.

• Σωματικές μεταλλάξεις εντοπίστηκαν σε άλλα γονίδια που σχετίζονται με τη ρύθμιση του οξειδωτικού στρες, συμπεριλαμβανομένων των αδρανοποιημένων μεταλλάξεων στα γονίδια που περιέχουν περιοχή θειορεδοξίνης, TXNDC15 και TXNDC16 . [ 2 ]
• Το σχήμα 5 δείχνει την κατανομή των μεταλλάξεων CTNNB1 , NFE2L2 και TERT στο ηπατοβλάστωμα. [ 1 ]ΜΕΓΕΘΥΝΣΗΣχήμα 5. Κατάσταση μετάλλαξης και λειτουργική συνάφεια του NFE2L2 στο ηπατοβλάστωμα. Τα κλινικοπαθολογικά χαρακτηριστικά και η μεταλλακτική κατάσταση των γονιδίων CTNNB1 , APC και NFE2L2 , καθώς και η περιοχή προαγωγού TERT είναι χρωματικά κωδικοποιημένες και απεικονίζονται σε σειρές για κάθε όγκο της κοόρτης 43 ασθενών με ηπατοβλάστωμα (HB) και τέσσερις μεταβατικούς όγκους κυττάρων του ήπατος (TLCT) ασθενείς και 4 κυτταρικές σειρές ΗΒ. Ανατυπώθηκε από το Journal of HepatologyΈξοδος από την αποποίηση ευθυνών, Τόμος 61 (Τεύχος 6), Melanie Eichenmüller, Franziska Trippel, Michaela Kreuder, Alexander Beck, Thomas Schwarzmayr, Beate Häberle, Stefano Cairo, Ivo Leuschner, Dietrich von Schweinitz, Tim M. Strom, Roland Kappler, The genomicoma of hepatop τους απογόνους τους με χαρακτηριστικά τύπου HCC, Σελίδες 1312–1320, Πνευματικά δικαιώματα 2014, με άδεια από την Elsevier.

Μέχρι σήμερα, αυτές οι γενετικές μεταλλάξεις δεν έχουν χρησιμοποιηθεί για την επιλογή θεραπευτικών παραγόντων για διερεύνηση σε κλινικές δοκιμές.

Οι γονιδιωματικές ανωμαλίες που σχετίζονται με το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα περιλαμβάνουν τα ακόλουθα:

• Μια πρώτη περίπτωση παιδιατρικού ηπατοκυτταρικού καρκινώματος αναλύθηκε με αλληλουχία ολόκληρου-εξώματος, η οποία έδειξε υψηλότερο ποσοστό μετάλλαξης (53 παραλλαγές) και τη συνύπαρξη μεταλλάξεων CTNNB1 και NFE2L2 . [ 5 ]
• Μία μελέτη διερεύνησε παιδιατρικούς όγκους μη ινωδοκυτταρικού ηπατοκυτταρικού καρκινώματος (N = 15) χρησιμοποιώντας πολλαπλά αναλυτικά εργαλεία. Αυτοί οι όγκοι βρέθηκαν συχνά να μεταβάλλουν ένα υποσύνολο γονιδίων που συνήθως μεταλλάσσονται σε ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα ενηλίκων, συμπεριλαμβανομένων των CTNNB1 και TERT , αλλά οι μοριακοί μηχανισμοί των μεταλλάξεων είναι διαφορετικοί. Η μετάλλαξη TP53 ήταν σπάνια σε αυτήν την παιδιατρική ομάδα ηπατοκυτταρικών καρκινωμάτων. Παιδιατρικό ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα που προέκυψε στο υπόβαθρο της υποκείμενης μεταβολικής νόσου είχε λιγότερες μεταλλάξεις και ξεχωριστό μοριακό προφίλ. Δεν υπήρχαν τυπικές μεταλλάξεις οδηγού σε αυτήν την ομάδα ασθενών. [ 6 ]
• Το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα ινών είναι ένας σπάνιος υποτύπος ηπατοκυτταρικού καρκινώματος που παρατηρείται σε μεγαλύτερα παιδιά. Χαρακτηρίζεται από μια διαγραφή περίπου 400 kB στο χρωμόσωμα 19 που έχει ως αποτέλεσμα την παραγωγή ενός χιμαιρικού RNA που κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη που περιέχει την αμινο-τερματική περιοχή του DNAJB1 , ένα ομόλογο του μοριακού συνοδού DNAJ, συντηγμένο σε πλαίσιο με PRKACA , τον καταλυτικό τομέα της πρωτεϊνικής κινάσης Α. [ 7 ]
• Ένας σπάνιος, πιο επιθετικός υποτύπος καρκίνου του ήπατος της παιδικής ηλικίας (ηπατοκυτταρικό νεόπλασμα, που δεν ορίζεται διαφορετικά, ονομάζεται επίσης μεταβατικός όγκος ηπατικών κυττάρων ) εμφανίζεται σε μεγαλύτερα παιδιά και έχει κλινικά και ιστοπαθολογικά ευρήματα τόσο για το ηπατοβλάστωμα όσο και για το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα.

Οι μεταλλάξεις TERT παρατηρήθηκαν σε δύο από τις τέσσερις περιπτώσεις που εξετάστηκαν. [ 1 ] Οι μεταλλάξεις TERT παρατηρούνται επίσης συνήθως σε ενήλικες με ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα. [ 8 ]

Μέχρι σήμερα, αυτές οι γενετικές μεταλλάξεις δεν έχουν χρησιμοποιηθεί για την επιλογή θεραπευτικών παραγόντων για διερεύνηση σε κλινικές δοκιμές.

(Ανατρέξτε στην περίληψη PDQ για τη θεραπεία του καρκίνου του ήπατος στην παιδική ηλικία για πληροφορίες σχετικά με τη θεραπεία του καρκίνου του ήπατος.)

Οστεοσάρκωμα

Μοριακά χαρακτηριστικά του Οστεοσάρκωμα

Το γονιδιωματικό τοπίο του οστεοσαρκώματος διακρίνεται από αυτό των άλλων καρκίνων στην παιδική ηλικία. Χαρακτηρίζεται από έναν εξαιρετικά μεγάλο αριθμό δομικών παραλλαγών με σχετικά μικρό αριθμό μονών νουκλεοτιδικών παραλλαγών σε σύγκριση με πολλούς καρκίνους ενηλίκων. [ 1 , 2 ]

Οι βασικές παρατηρήσεις σχετικά με το γονιδιωματικό τοπίο του οστεοσάρκωμα συνοψίζονται παρακάτω:

• Ο αριθμός των δομικών παραλλαγών που παρατηρούνται για το οστεοσάρκωμα είναι πολύ υψηλός, σε περισσότερες από 200 δομικές παραλλαγές ανά γονιδίωμα · [ 1 , 2 ] έτσι, το οστεοσάρκωμα έχει το πιο χαοτικό γονιδίωμα μεταξύ των καρκίνων της παιδικής ηλικίας. Τα γραφήματα Circos που φαίνονται στο Σχήμα 6 απεικονίζουν τους εξαιρετικά μεγάλους αριθμούς ενδο- και ενδοχρωμοσωμικών μετατοπίσεων που χαρακτηρίζουν γονιδιώματα οστεοσαρκώματος.

ΜΕΓΕΘΥΝΣΗΣχήμα 6. Σχεδιάσεις περιπτώσεων οστεοσαρκώματος από το Εθνικό Ινστιτούτο Θεραπευτικής Εφαρμοστικής Έρευνας για τη δημιουργία αποτελεσματικών θεραπειών (TARGET). Οι κόκκινες γραμμές στον εσωτερικό κύκλο συνδέουν περιοχές χρωμοσώματος που εμπλέκονται είτε σε ενδο- είτε ενδοχρωμοσωμικές μετατοπίσεις. Το οστεοσάρκωμα διακρίνεται από άλλους καρκίνους στην παιδική ηλικία επειδή έχει μεγάλο αριθμό ενδο- και ενδοχρωμοσωμικών μετατοπίσεων. Πίστωση: Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου.

• Ο αριθμός των μεταλλάξεων ανά γονιδίωμα οστεοσαρκώματος που επηρεάζουν την πρωτεϊνική αλληλουχία (περίπου 25 ανά γονιδίωμα) είναι υψηλότερος από αυτόν ορισμένων άλλων παιδικών καρκίνων (π.χ. σαρκώματα Ewing και ραβδοειδείς όγκοι), αλλά είναι πολύ χαμηλότερος από αυτόν για καρκίνους ενηλίκων όπως το μελάνωμα και οι μη μικροί καρκίνος του πνεύμονα. [ 1 , 2 ]
• Γονιδιωματικές μεταβολές στο TP53 υπάρχουν στις περισσότερες περιπτώσεις οστεοσαρκώματος. Μια διακριτική μορφή απενεργοποίησης του ΤΡ53 συμβαίνει μέσω δομικών παραλλαγών στο πρώτο ιντρόνιο του ΤΡ53 που οδηγούν σε διαταραχή του γονιδίου ΤΡ53 . [ 1 ] Παρατηρούνται επίσης άλλοι μηχανισμοί αδρανοποίησης του ΤΡ53 , συμπεριλαμβανομένων μεταλλαγμένων παραλείψεων και ανοησίας και διαγραφής του γονιδίου ΤΡ53 . [ 1 , 2 ] Ο συνδυασμός αυτών των διαφόρων μηχανισμών για απώλεια της λειτουργίας ΤΡ53 οδηγεί σε διαλληλική απενεργοποίηση στις περισσότερες περιπτώσεις οστεοσαρκώματος.
• Η ενίσχυση MDM2 παρατηρείται σε μια μειοψηφία περιπτώσεων οστεοσαρκώματος (περίπου 5%) και παρέχει έναν άλλο μηχανισμό για την απώλεια της λειτουργίας ΤΡ53 . [ 1 , 2 ]
• Το RB1 συνήθως απενεργοποιείται στο οστεοσάρκωμα, μερικές φορές με μετάλλαξη αλλά πιο συχνά με διαγραφή. [ 1 , 2 ]
• Άλλα γονίδια με επαναλαμβανόμενες αλλοιώσεις στο οστεοσάρκωμα περιλαμβάνουν τα ATRX και DLG2 . [ 1 ] Επιπλέον, η ανάλυση της οδού έδειξε ότι ο στόχος PI3K / θηλαστικών της οδού ραπαμυκίνης (mTOR) άλλαξε με μετάλλαξη / απώλεια / ενίσχυση σε περίπου το ένα τέταρτο των ασθενών, με PTEN η μετάλλαξη / απώλεια είναι η πιο κοινή αλλαγή. [ 2 ]
• Μια αναδρομική ανασκόπηση 71 όγκων οστεοσαρκώματος από 66 ασθενείς εντόπισε θεωρητικά στοχεύσιμες μεταβολές σε 14 ασθενείς (21%), συμπεριλαμβανομένης της ενίσχυσης των CDK4 (n = 9) και / ή MDM2 (n = 9) και σωματικών περικοπές μεταλλάξεων / διαγραφών στο BRCA2 (n = 3) και PTCH1 (n = 1). Οι συγγραφείς ανέφεραν αμοιβαία αποκλειστικά μοτίβα αλλαγών, υποδηλώνοντας ξεχωριστά βιολογικά υποσύνολα που καθορίζονται από κέρδη στα 4q12 και 6p12-21. Συγκεκριμένα, εντοπίστηκαν δυνητικά στοχευόμενες γονιδιακές ενισχύσεις στα 4q12 που αφορούσαν KIT , KDR και PDGFRA σε 13 από τους 66 ασθενείς (20%), οι οποίοι εμφάνισαν ισχυρό PDGFRAέκφραση με ανοσοϊστοχημεία. Σε ένα άλλο σε μεγάλο βαθμό μη επικαλυπτόμενο σύνολο 14 ασθενών (24%) με κέρδη στα 6p12-21, εντοπίστηκε ενίσχυση VEGFRA . [ 3 ]
• Το εύρος των μεταλλάξεων που αναφέρθηκαν για όγκους οστεοσαρκώματος κατά τη διάγνωση δεν παρέχει προφανείς θεραπευτικούς στόχους, καθώς αντικατοπτρίζουν κυρίως την απώλεια γονιδίων καταστολής όγκου (π.χ. TP53 , RB1 , PTEN ) παρά την ενεργοποίηση στοχευόμενων ογκογόνων.

Γενετική προδιάθεση για οστεοσάρκωμα

Αρκετές μεταλλάξεις της βλαστικής γραμμής σχετίζονται με την ευαισθησία στο οστεοσάρκωμα. Ο Πίνακας 5 συνοψίζει τα σύνδρομα και τα σχετικά γονίδια για αυτές τις καταστάσεις. Η συχνότητα των παθογόνων ή πιθανών παθογόνων παραλλαγών γονιδίου ευαισθησίας στον καρκίνο σε άτομα με οστεοσάρκωμα είναι 28% μεγαλύτερη από αυτή των ομάδων ελέγχου. [ 4 ]

Μεταλλάξεις TP53

Οι μεταλλάξεις στο TP53 είναι οι πιο συχνές μεταβολές της βλαστικής γραμμής που σχετίζονται με το οστεοσάρκωμα. Μεταλλάξεις σε αυτό το γονίδιο βρίσκονται στο περίπου 70% των ασθενών με σύνδρομο Li-Fraumeni (LFS), το οποίο σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο οστεοσαρκώματος, καρκίνου του μαστού, διάφορων καρκίνων του εγκεφάλου, σαρκωμάτων μαλακού ιστού και άλλων καρκίνων. Ενώ το ραβδομυοσάρκωμα είναι το πιο συνηθισμένο σάρκωμα που εμφανίζεται σε ασθενείς ηλικίας 5 ετών και κάτω με LFS που σχετίζεται με ΤΡ53 , το οστεοσάρκωμα είναι το πιο συνηθισμένο σάρκωμα σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 6 έως 19 ετών. [ 5 ] Μία μελέτη παρατήρησε υψηλή συχνότητα νέων περιπτώσεων οστεοσαρκώματος. (ηλικίας <30 ετών) με γνωστή μετάλλαξη TP53 που σχετίζεται με LFS ή πιθανό LFS (3,8%) ή σπάνια εξωνική TP53παραλλαγή (5,7%), με συνολική συχνότητα μετάλλαξης TP53 9,5%. [ 6 ] Μια άλλη μελέτη παρατήρησε μεταλλάξεις της βλαστικής γραμμής TP53 σε 7 από 59 περιπτώσεις οστεοσαρκώματος (12%) που υποβλήθηκαν σε αλληλουχία ολόκληρου-εξώματος. [ 2 ] Άλλες ομάδες έχουν αναφέρει χαμηλότερα ποσοστά (3% –7%) των μεταλλάξεων βλαστικής γραμμής TP53 σε ασθενείς με οστεοσάρκωμα. [ 7 , 8 ]

RECQL4 μεταλλάξεις

Οι ερευνητές ανέλυσαν την αλληλουχία ολόκληρου-εξώματος από τη μικροβιακή γραμμή των 4.435 ασθενών με παιδιατρικό καρκίνο στο Ερευνητικό Νοσοκομείο Παιδιών του St. Jude και 1.127 ασθενείς από τη βάση δεδομένων του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου για τη δημιουργία αποτελεσματικής θεραπείας (TARGET). Εντόπισαν 24 ασθενείς (0,43%), ο οποίος έτρεφε απώλεια-του-λειτουργίας RECQL4 παραλλαγές, συμπεριλαμβανομένων των 5 των 249 ασθενών (2,0%) με οστεοσάρκωμα. [ 9 ] Αυτές RECQL4 παραλλαγές ήταν σημαντικά υπερεκπροσωπούνται σε παιδιά με οστεοσάρκωμα, ο καρκίνος παρατηρούνται συχνότερα στους ασθενείς με σύνδρομο Rothmund-Thomson, σε σύγκριση με 134.187 μη καρκινικούς ελέγχους στη βάση δεδομένων συσσωμάτωσης γονιδιώματος (gnomAD v2.1; P= .00087; αναλογία αποδόσεων, 7,1; Διάστημα εμπιστοσύνης 95%, 2,9-17). Εννέα από τα 24 άτομα (38%) είχαν την ίδια παραλλαγή c.1573delT (p.Cys525Alafs) που εντοπίστηκε στον τομέα της πολύ καλά διατηρημένης ελικάσης DNA, υποδηλώνοντας ότι η διακοπή αυτής της περιοχής είναι κεντρική για την ογκογένεση.

Πίνακας 5. Γενετικές παθήσεις που προϋποθέτουν το οστεοσάρκωμα α

Σύνδρομο	Περιγραφή	Τοποθεσία	Γονίδιο	Λειτουργία
AML = οξεία μυελοειδής λευχαιμία; IL-1 = ιντερλευκίνη-1; MDS = μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο; RANKL = ενεργοποιητής υποδοχέα πυρηνικού παράγοντα kappa beta ligand; TNF = παράγοντας νέκρωσης όγκου.
ένα Προσαρμοσμένο από τους Kansara et al. [ 10 ]
Σύνδρομο Bloom [ 11 ]	Σπάνια κληρονομική διαταραχή που χαρακτηρίζεται από μικρές αναλογίες δέρματος και ευαίσθητες στον ήλιο. Συχνά παρουσιάζεται με μακρύ, στενό πρόσωπο, μικρή κάτω γνάθο, μεγάλη μύτη και εμφανή αυτιά.	15q26.1	BLM	Ελικάση DNA
Αναιμία Diamond-Blackfan [ 12 ]	Κληρονομική απλή ερυθρά αιμοσφαίρια Ασθενείς σε κίνδυνο για MDS και AML. Συνδέεται με σκελετικές ανωμαλίες όπως μη φυσιολογικά χαρακτηριστικά του προσώπου (επίπεδη ρινική γέφυρα, ευρέως διαχωρισμένα μάτια).		Ριβοσωμικές πρωτεΐνες	Παραγωγή ριβοσώματος [ 12 , 13 ]
Σύνδρομο Li-Fraumeni [ 14 ]	Κληρονομική μετάλλαξη στο γονίδιο ΤΡ53 . Επηρεάστηκαν μέλη της οικογένειας με αυξημένο κίνδυνο όγκων οστών, καρκίνου του μαστού, λευχαιμίας, όγκων εγκεφάλου και σαρκωμάτων.	17ρ13.1	Ρ53	Απόκριση βλάβης DNA
Νόσος του Paget [ 15 ]	Υπερβολική διάσπαση των οστών με μη φυσιολογικό σχηματισμό και αναδιαμόρφωση των οστών, με αποτέλεσμα πόνο από αδύναμο, παραμορφωμένο οστό.	18q21-qa22	LOH18CR1	Σηματοδότηση IL-1 / TNF; Διαδρομή σηματοδότησης RANKL
		5q31
		5q35-qter
Ρετινοβλάστωμα [ 16 ]	Κακοήθης όγκος του αμφιβληστροειδούς. Περίπου το 66% των ασθενών διαγιγνώσκονται σε ηλικία 2 ετών και το 95% των ασθενών σε ηλικία 3 ετών. Ασθενείς με κληρονομικές μεταλλάξεις γεννητικών κυττάρων διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο επακόλουθων νεοπλασμάτων.	13q14.2	RB1	Σημείο ελέγχου κύκλου κυττάρων
Σύνδρομο Rothmund-Thomson (ονομάζεται επίσης poikiloderma congenitale) [ 17 , 18 ]	Αυτοσωμική υπολειπόμενη κατάσταση. Συνδέεται με ευρήματα δέρματος (ατροφία, τελαγγειεκτασίες, μελάγχρωση), αραιά μαλλιά, καταρράκτη, μικρό ανάστημα και σκελετικές ανωμαλίες. Αυξημένη συχνότητα εμφάνισης οστεοσαρκώματος σε νεαρή ηλικία.	8q24.3	RECQL4	Ελικάση DNA
Σύνδρομο Werner [ 19 ]	Οι ασθενείς έχουν συχνά μικρό ανάστημα και στις αρχές της δεκαετίας του ’20, αναπτύσσουν σημάδια γήρανσης, όπως γκριζάρισμα των μαλλιών και σκλήρυνση του δέρματος. Άλλα προβλήματα γήρανσης όπως καταρράκτης, έλκη του δέρματος και αθηροσκλήρωση αναπτύσσονται αργότερα.	8p12-σελ11.2	WRN	Ελικάση DNA; δραστηριότητα εξωνουκλεάσης

Ανατρέξτε στις ακόλουθες περιλήψεις PDQ για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με αυτά τα γενετικά σύνδρομα:

• Γενετική του καρκίνου του μαστού και των γυναικολογικών καρκίνων ( σύνδρομο Li-Fraumeni ).
• Γενετική του καρκίνου του δέρματος ( σύνδρομο Bloom , σύνδρομο Rothmund-Thomson , και το σύνδρομο Werner ).

(Ανατρέξτε στην περίληψη PDQ για το Οστεοσάρκωμα και τη Μη Διαφοροποιημένη Πνευμομορφική Σάρκωμα της Οστικής Θεραπείας για πληροφορίες σχετικά με τη θεραπεία του οστεοσάρκωμα.)

Ewing σάρκωμα

Μοριακά χαρακτηριστικά του Ewing Sarcoma

Η ανίχνευση μιας μετατόπισης που εμπλέκει το γονίδιο EWSR1 στο χρωμόσωμα 22 ζώνη q12 και οποιοδήποτε από έναν αριθμό συνεργαζόμενων χρωμοσωμάτων είναι το βασικό χαρακτηριστικό της διάγνωσης του σαρκώματος Ewing (ανατρέξτε στον Πίνακα 6). [ 20 ] Το γονίδιο EWSR1 είναι μέλος του η οικογένεια ΤΕΤ [TLS / EWS / TAF15] πρωτεϊνών που δεσμεύουν RNA. [ 21 ] Το γονίδιο FLI1 είναι μέλος της οικογένειας ETS γονιδίων που δεσμεύουν DNA. Χαρακτηριστικά, το αμινοτελικό άκρο του γονιδίου EWSR1 αντιπαρατίθεται με το καρβοξυτελικό άκρο του γονιδίου της οικογένειας STS . Στις περισσότερες περιπτώσεις (90%), το καρβοξυ τερματικό παρέχεται από το FLI1, μέλος της οικογένειας γονιδίων παράγοντα μεταγραφής που βρίσκεται στο ζωνό χρωμόσωμα 11 q24. Άλλα μέλη της οικογένειας που μπορούν να συνδυαστούν με το γονίδιο EWSR1 είναι τα ERG , ETV1 , ETV4 (ονομάζονται επίσης E1AF ) και FEV . [ 22 ] Σπάνια, το TLS , ένα άλλο μέλος της οικογένειας TET, μπορεί να αντικαταστήσει το EWSR1 . [ 23 ] Τέλος, υπάρχουν λίγες σπάνιες περιπτώσεις στις οποίες το EWSR1 έχει μετατοπιστεί με συνεργάτες που δεν είναι μέλη της οικογένειας ογκογόνων του ETS . Η σημασία αυτών των εναλλακτικών εταίρων δεν είναι γνωστή.

Εκτός από αυτές τις σταθερές παρεκκλίσεις που περιλαμβάνουν το γονίδιο EWSR1 στα 22q12, έχουν παρατηρηθεί επιπλέον αριθμητικές και δομικές παρεκκλίσεις στο σάρκωμα Ewing, συμπεριλαμβανομένων των κερδών των χρωμοσωμάτων 2, 5, 8, 9, 12 και 15. η μη αντίστροφη μετατόπιση t (1; 16) (q12; q11.2) · και διαγραφές στο βραχίονα του χρωμοσώματος 6. Η τρισωμία 20 μπορεί να σχετίζεται με ένα πιο επιθετικό υποσύνολο του σαρκώματος Ewing. [ 24 ]

Τρεις εργασίες έχουν περιγράψει το γονιδιωματικό τοπίο του σαρκώματος Ewing και όλα δείχνουν ότι αυτοί οι όγκοι έχουν ένα σχετικά σιωπηλό γονιδίωμα, με έλλειψη μεταλλάξεων σε μονοπάτια που θα μπορούσαν να υποβληθούν σε θεραπεία με νέες στοχευμένες θεραπείες. [ 25 – 27 ] Αυτά τα έγγραφα αναγνώρισαν επίσης μεταλλάξεις στο STAG2 , ένα μέλος του συμπλόκου κορεσίνης, σε περίπου 15% έως 20% των περιπτώσεων, και η παρουσία αυτών των μεταλλάξεων συσχετίστηκε με νόσο προχωρημένου σταδίου. Διαγραφές CDKN2A σημειώθηκαν στο 12% έως 22% των περιπτώσεων. Τέλος, οι μεταλλάξεις TP53 εντοπίστηκαν σε περίπου 6% έως 7% των περιπτώσεων και η συνύπαρξη των μεταλλάξεων STAG2 και TP53 σχετίζεται με κακή κλινική έκβαση. [25 – 27 ]

Το Σχήμα 7 παρακάτω από μία κοόρτη ανακάλυψη (n = 99) τονίζει τη συχνότητα του χρωμοσώματος 8 απολαβής, η συνύπαρξη του κέρδους χρωμοσώματος 1q και την απώλεια 16q χρωμοσώματος, την αμοιβαία αποκλειστικότητα των CDKN2A διαγραφής και STAG2 μετάλλαξη, και την σχετική έλλειψη της υποτροπιάζουσας ενιαίας παραλλαγές νουκλεοτιδίων για το σάρκωμα Ewing. [ 25 ]

ΜΕΓΕΘΥΝΣΗΣχήμα 7. Ένα ολοκληρωμένο προφίλ των γενετικών ανωμαλιών στο σάρκωμα Ewing και των σχετικών κλινικών πληροφοριών. Υποδεικνύονται βασικά κλινικά χαρακτηριστικά, συμπεριλαμβανομένης της πρωτογενούς θέσης, του τύπου ιστού και της μεταστατικής κατάστασης κατά τη διάγνωση, παρακολούθηση και τελευταία είδηση. Παρακάτω είναι η συνέπεια της ανίχνευσης των συντήξεων γονιδίων με RT-PCR και αλληλουχία ολόκληρου του γονιδιώματος (WGS). Οι αριθμοί των δομικών παραλλαγών (SV) και των παραλλαγών ενός νουκλεοτιδίου (SNV) καθώς και οι indels αναφέρονται σε κλίμακα του γκρι. Υποδεικνύεται η παρουσία των κύριων αλλαγών στον αριθμό αντιγράφου, κέρδος chr 1q, απώλεια chr 16, κέρδος chr 8, κέρδος chr 12 και διαγραφή παρενθετικών CDKN2A . Η τελευταία λίστα είναι οι πιο σημαντικές μεταλλάξεις και τα είδη τους. Για γονιδιακές μεταλλάξεις, οι «άλλοι» αναφέρονται σε: αναπαραγωγή του εξονίου 22 που οδηγεί σε μετατόπιση πλαισίου ( STAG2), διαγραφή των εξονίων 2 έως 11 ( BCOR ) και διαγραφή των εξονίων 1 έως 6 ( ZMYM3 ). Ανατυπώθηκε από το Cancer Discovery, Copyright 2014, 4 (11), 1342–53, Tirode F, Surdez D, Ma X, et al., Το Genomic Landscape of Ewing Sarcoma Ορίζει έναν επιθετικό υποτύπο με συν-συσχέτιση των μεταλλάξεων STAG2 και TP53 , με άδεια από την AACR.

Όλες οι μετατοπίσεις σαρκώματος Ewing μπορούν να βρεθούν με τυπική κυτταρογενετική ανάλυση. Μια πιο γρήγορη ανάλυση που ψάχνει για διάσπαση του γονιδίου EWS γίνεται συχνά για να επιβεβαιωθεί η διάγνωση του σαρκώματος Ewing μοριακά. [ 28 ] Ωστόσο, αυτό το αποτέλεσμα της εξέτασης πρέπει να εξεταστεί με προσοχή. Τα σαρκώματα Ewing που χρησιμοποιούν τις μετατοπίσεις TLS θα έχουν αρνητικές δοκιμές επειδή το γονίδιο EWSR1 δεν μετατοπίζεται σε αυτές τις περιπτώσεις. Επιπλέον, άλλοι μικροσκοπικοί όγκοι περιέχουν επίσης μετατοπίσεις διαφορετικών μελών της οικογένειας ETS με EWSR1, όπως δεσμοπλαστικός όγκος μικρών στρογγυλών κυττάρων, σαρκώματα διαυγών κυττάρων, εξωσκελετικό μυξοειδές χονδροσάρκωμα και μυξοειδές λιποσάρκωμα, τα οποία μπορεί να είναι θετικά με ανιχνευτή διάσπασης φθορισμού EWS in situ υβριδισμού (FISH). Μια λεπτομερής ανάλυση 85 ασθενών με μικρούς στρογγυλούς μπλε κυτταρικούς όγκους που ήταν αρνητικοί για την αναδιάταξη του EWSR1 από το FISH με έναν ανιχνευτή διάσπασης EWSR1 εντόπισε οκτώ ασθενείς με αναδιατάξεις FUS . [ 29 ] Τέσσερις ασθενείς που είχαν συντήξεις EWSR1-ERG δεν εντοπίστηκαν από το FISH με ανιχνευτή διάσπασης EWSR1 . Οι συγγραφείς δεν συνιστούν να βασίζεστε αποκλειστικά στο EWSR1 διάσπαση ανιχνευτών για ανάλυση μικρών στρογγυλών κυττάρων μπλε κυττάρων με ισχυρή ανοσοϊστοχημική θετικότητα για CD99.

Έχουν μελετηθεί αδιαφοροποίητα σαρκώματα μικρών μπλε κυκλικών κυττάρων με τη σύντηξη EWSR1-NFATC2 με προφίλ μεθυλίωσης DNA. Αυτό αποκάλυψε ένα ομοιογενές σύμπλεγμα μεθυλίωσης για αυτά τα σαρκώματα με συντήξεις EWSR1-NFATC2 , τα οποία ξεχώρισαν σαφώς από την πιο κοινή μορφή σαρκώματος Ewing με μετατοπίσεις EWS-ETS . [ 30 ]

Μικροί στρογγυλοί μπλε κυτταρικοί όγκοι οστού και μαλακού ιστού που είναι ιστολογικά παρόμοιοι με το σάρκωμα Ewing αλλά δεν έχουν αναδιατάξεις του γονιδίου EWSR1 έχουν αναλυθεί και έχουν εντοπιστεί μετατοπίσεις. Σε αυτά περιλαμβάνονται τα BCOR-CCNB3 , CIC-DUX4 και CIC-FOX4 . [ 31 – 34 ] Το μοριακό προφίλ αυτών των όγκων είναι διαφορετικό από το προφίλ του σαρκώματος Ewing που μετατοπίστηκε με EWS-FLI1 και περιορισμένα στοιχεία δείχνουν ότι έχουν διαφορετική κλινική συμπεριφορά . Σε όλες σχεδόν τις περιπτώσεις, οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με θεραπεία σχεδιασμένη για σάρκωμα Ewing βάσει της ιστολογικής και ανοσοϊστολογικής ομοιότητας με το σάρκωμα Ewing (ανατρέξτε στοΑδιαφοροποίητα σαρκώματα στρογγυλής κυψέλης με αναδιατάξεις BCOR-CCNB3 και αδιαφοροποιημένα σαρκώματα στρογγυλών κυψελών με αναδιατάξεις CIC-DUX4 αυτής της περίληψης για περισσότερες πληροφορίες) Υπάρχουν πάρα πολλές περιπτώσεις που σχετίζονται με κάθε μετατόπιση για να προσδιοριστεί εάν η πρόγνωση για αυτούς τους μικρούς στρογγυλούς μπλε κυτταρικούς όγκους διαφέρει από την πρόγνωση σαρκώματος Ewing παρόμοιου σταδίου και θέσης. [ 31 – 34 ]

Ορισμένα αδιαφοροποίητα σαρκώματα στρογγυλών κυττάρων χαρακτηρίζονται από παρακεντρική αναστροφή του χρωμοσώματος Χ και από μια αναδιάταξη BCOR-CCNB3 . Έχουν επίσης αναφερθεί εναλλακτικοί συνεργάτες BCOR , συμπεριλαμβανομένων των MAML3 και ZC3H7B . [ 35 ] Παρά τις κλινικές παθολογικές ομοιότητες με το σάρκωμα Ewing, αυτοί οι όγκοι είναι βιολογικά διαφορετικοί από την περιγραφή έκφρασης και την ανάλυση συστοιχιών πολυμορφισμού μονού νουκλεοτιδίου. ( Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τη θεραπεία αυτής της νόσου, ανατρέξτε στην ενότητα « Μη διαφοροποιημένα σαρκώματα στρογγυλών κυττάρων με BCOR-CCNB3» ).

Άλλα αδιαφοροποίητα σαρκώματα στρογγυλών κυττάρων χαρακτηρίζονται από σύντηξη CIC-DUX4 που προκύπτει από επαναλαμβανόμενο t (4; 19) ή t (10; 19) και είναι τα πιο συνηθισμένα EWSR1-FUS σύντηξη – αρνητικά μη διαφοροποιημένα σαρκώματα στρογγυλών κυττάρων. [ 36 ] ( Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τη θεραπεία αυτής της νόσου, ανατρέξτε στην ενότητα « Μη διαφοροποιημένα σαρκώματα στρογγυλών κυττάρων με αναδιατάξεις CIC-DUX4» .

Μελέτες συσχέτισης σε ολόκληρο το γονιδίωμα έχουν εντοπίσει τόπους ευαισθησίας για σάρκωμα Ewing στα 1p36.22, 10q21 και 15q15. [ 37 – 39 ] Η βαθιά αλληλουχία μέσω της περιοχής 10q21.3 εντόπισε έναν πολυμορφισμό στο γονίδιο EGR2 , το οποίο φαίνεται να συνεργάζεται και να μεγεθύνεται η ενισχυμένη δραστικότητα του γονιδιακού προϊόντος του EWSR1-FLI1 σύντηξης που παρατηρείται στους περισσότερους ασθενείς με σάρκωμα Ewing. [ 38 ] ο πολυμορφισμός σχετίζεται με τον αυξημένο κίνδυνο βρίσκεται σε πολύ μεγαλύτερη συχνότητα σε λευκά από ό, τι σε μαύρους ή Ασιάτες, συμβάλλοντας ενδεχομένως στην επιδημιολογία της σχετικής συχνότητας του σαρκώματος Ewing στους τελευταίους πληθυσμούς. Έχουν εντοπιστεί τρεις νέοι τόποι ευαισθησίας στα 6p25.1, 20p11.22 και 20p11.23. [ 39]

Πίνακας 6. Συντήξεις και μετατοπίσεις EWS και TLS στο σάρκωμα Ewing

Οικογενειακός συνεργάτης TET	Fusion With ETS που μοιάζει με Oncogene Partner	Μετατόπιση	Σχόλιο
α Αυτοί οι συνεργάτες δεν είναι μέλη της οικογένειας ογκογόνων του ETS .
EWS	EWSR1-FLI1	t (11; 22) (q24; q12)	Το συνηθέστερο; ~ 85% έως 90% των περιπτώσεων
	EWSR1-ERG	t (21; 22) (q22; q12)	Δεύτερο πιο κοινό? ~ 10% των περιπτώσεων
	EWSR1-ETV1	t (7; 22) (σελ. 22; q12)	Σπάνιος
	EWSR1-ETV4	t (17; 22) (q12; q12)	Σπάνιος
	EWSR1-FEV	t (2; 22) (q35; q12)	Σπάνιος
	EWSR1-NFATC2 α	t (20, 22) (q13; q12)	Σπάνιος
	EWSR1-POU5F1 α	t (6; 22) (σελ21; q12)
	EWSR1-SMARCA5 α	t (4; 22) (q31; q12)	Σπάνιος
	EWSR1-ZSG α	t (6; 22) (σελ21; q12)
	EWSR1-SP3 α	t (2; 22) (q31; q12)	Σπάνιος
TLS (ονομάζεται επίσης FUS )	TLS-ERG	t (16; 21) (σελ. 11; q22)	Σπάνιος
	TLS-FEV	t (2; 16) (q35; σελ11)	Σπάνιος

(Βλέπε την περίληψη PDQ για Ewing σάρκωμα Θεραπεία για πληροφορίες σχετικά με τη θεραπεία της σάρκωμα Ewing).

Ραβδομυοσάρκωμα

Γονιδιωματική του ραβδομυοσάρκωμα

Οι εμβρυϊκές και κυψελιδικές ιστολογίες έχουν διακριτικά μοριακά χαρακτηριστικά που έχουν χρησιμοποιηθεί για διαγνωστική επιβεβαίωση και μπορεί να είναι χρήσιμα για την εκχώρηση ομάδας κινδύνου, τον προσδιορισμό της θεραπείας και την παρακολούθηση της υπολειπόμενης νόσου κατά τη διάρκεια της θεραπείας. [ 40 – 44 ]

1. Εμβρυϊκή ιστολογία: Οι εμβρυϊκοί όγκοι συχνά εμφανίζουν απώλεια ετεροζυγωτικότητας στα 11ρ15 και κέρδη στο χρωμόσωμα 8. [ 45 – 47 ] Οι εμβρυϊκοί όγκοι έχουν υψηλότερο ρυθμό μετάλλαξης υποβάθρου και υψηλότερο ρυθμό παραλλαγής απλού νουκλεοτιδίου από ό, τι οι κυψελιδικοί όγκοι και ο αριθμός σωματικών μεταλλάξεων αυξάνεται με τη μεγαλύτερη ηλικία κατά τη διάγνωση. [ 48 , 49 ] Τα γονίδια με επαναλαμβανόμενες μεταλλάξεις περιλαμβάνουν αυτά που βρίσκονται στην οδό RAS (π.χ. NRAS , KRAS , HRAS και NF1 ), τα οποία μαζί παρατηρούνται περίπου στο ένα τρίτο των περιπτώσεων. Άλλα γονίδια με επαναλαμβανόμενες μεταλλάξεις περιλαμβάνουν FGFR4 , PIK3CA , CTNNB1, FBXW7 και BCOR , τα οποία είναι παρόντα σε λιγότερο από το 10% των περιπτώσεων. [ 48 , 49 ]

Εμβρυϊκή ιστολογία με αναπλασία: Η αναπλασία έχει αναφερθεί σε μια μειονότητα παιδιών με ραβδομυοσάρκωμα, κυρίως σε παιδιά με τον εμβρυϊκό υποτύπο ηλικίας κάτω των 10 ετών. [ 50 , 51 ] Το ραβδομυοσάρκωμα με μη φατνιακή αναπλαστική μορφολογία μπορεί να είναι ένα χαρακτηριστικό παρουσίασης για παιδιά με Το σύνδρομο Li-Fraumeni και οι μεταλλάξεις της βλαστικής γραμμής TP53 . [ 52 ] Μεταξύ οκτώ διαδοχικών παρουσιάσεων στα παιδιά με ραβδομυοσάρκωμα και μεταλλάξεις TP53 μικροβίων, όλα έδειξαν αναπλαστική μορφολογία. Μεταξύ επιπλέον επτά παιδιών με αναπλαστικό ραβδομυοσάρκωμα και άγνωστη κατάσταση μετάλλαξης βλαστικής γραμμής TP53 , τρία από τα επτά παιδιά είχαν λειτουργικά σχετική TP53μεταλλάξεις βλαστικών γραμμών. Η μέση ηλικία κατά τη διάγνωση των 11 παιδιών με κατάσταση μετάλλαξης βλαστικής γραμμής TP53 ήταν 40 μήνες (εύρος, 19-67 μήνες).

1. Κυψελιδική ιστολογία: Περίπου το 70% έως 80% των κυψελιδικών όγκων χαρακτηρίζονται από μετατοπίσεις μεταξύ του γονιδίου FOXO1 στο χρωμόσωμα 13 και είτε του γονιδίου PAX3 στο χρωμόσωμα 2 (t (2; 13) (q35; q14)) είτε του γονιδίου PAX7 στο χρωμόσωμα 1 (t (1; 13) (p36; q14)). [ 40 , 45 , 53 ] Άλλες σπάνιες συντήξεις περιλαμβάνουν τα PAX3-NCOA1 και PAX3-INO80D . [ 48 ] Μεταφράσεις που εμπλέκουν το γονίδιο PAX3 συμβαίνουν σε περίπου 59% του κυψελιδικού ραβδομυοσάρκωμα. περιπτώσεις, ενώ η PAX7 γονίδιο φαίνεται να εμπλέκεται σε περίπου 19% των περιπτώσεων. [ 40Οι ασθενείς με κυψελιδική ιστολογία στερεάς παραλλαγής έχουν χαμηλότερη συχνότητα συντήξεων γονιδίων PAX-FOXO1 από ό, τι οι ασθενείς που εμφανίζουν κλασική κυψελιδική ιστολογία. [ 54 ]

Για τη διάγνωση του κυψελιδικού ραβδομυοσάρκωμα, μπορεί να ανιχνευθεί μια αναδιάταξη γονιδίου FOXO1 με καλή ευαισθησία και εξειδίκευση χρησιμοποιώντας είτε υβριδισμό in situ υβριδισμού είτε αντίστροφη μεταγραφή-αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης. [ 55 ]

Η κυψελιδική ιστολογία που σχετίζεται με το γονίδιο PAX7 σε ασθενείς με ή χωρίς μεταστατική νόσο φαίνεται να εμφανίζεται σε νεότερη ηλικία και μπορεί να σχετίζεται με μεγαλύτερα ποσοστά επιβίωσης χωρίς συμβάντα από αυτά που σχετίζονται με την αναδιάταξη γονιδίων PAX3 . [ 56 – 61 ] Ασθενείς με Η κυψελιδική ιστολογία και το γονίδιο PAX3 είναι παλαιότερα και έχουν υψηλότερη συχνότητα εισβολής όγκου (Τ2). Περίπου το 22% των περιπτώσεων που δείχνουν κυψελιδική ιστολογία δεν έχουν ανιχνεύσιμη μετατόπιση γονιδίου PAX . [ 44 , 54 ]

Εκτός από FOXO1 αναδιατάξεις, οι κυψελιδική όγκοι χαρακτηρίζονται από χαμηλότερη μεταλλάξεως επιβάρυνση από είναι όγκοι σύντηξης-αρνητικό, με λιγότερες γονιδίων που έχουν επαναλαμβανόμενες μεταλλάξεις. [ 48 , 49 ] BCOR και PIK3CA μεταλλάξεις και ενίσχυση των MYCN , MIR17HG , και CDK4 έχουν επίσης περιγράφεται.

1. Ιστολογία κυττάρων ατράκτου / σκληρόλυσης: Ραβδομυοσάρκωμα κυττάρων ατράκτου / σκληρόλυσης έχει προταθεί ως ξεχωριστή οντότητα στην ταξινόμηση του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας για Όγκους Μαλακών Ιστών και Οστών. [ 62 ]

Για το συγγενές / ραβδομυοσάρκωμα των ατράκτων των βρεφών, μια μελέτη ανέφερε ότι 10 στους 11 ασθενείς εμφάνισαν υποτροπιάζοντα γονίδια σύντηξης. Οι περισσότεροι από αυτούς τους ασθενείς είχαν πρωτογενείς όγκους του κορμού και δεν βρέθηκαν παρασιτικοί όγκοι. Παρατηρήθηκαν νέες αναδιατάξεις VGLL2 σε επτά ασθενείς (63%), συμπεριλαμβανομένης της σύντηξης VGLL2-CITED2 σε τέσσερις ασθενείς και της σύντηξης VGLL2-NCOA2 σε δύο ασθενείς. [ 63 ] Τρεις ασθενείς (27%) υπέφεραν διαφορετικές συντήξεις γονιδίων NCOA2 , συμπεριλαμβανομένου του TEAD1- NCOA2 σε δύο ασθενείς και SRF-NCOA2σε έναν ασθενή. Όλοι οι συγγενείς ασθενείς σύντηξης-θετικών / βρεφικής ατράκτου κύτταρο ραβδομυοσάρκωμα με διαθέσιμα μακροχρόνια παρακολούθηση ήταν ζωντανός και καλά, και κανένας ασθενής δεν ανέπτυξε απομακρυσμένες μεταστάσεις. [ 63 ] Περαιτέρω μελέτη είναι απαραίτητη για να καθοριστούν καλύτερα τον επιπολασμό και προγνωστική σημασία αυτών των γονιδιακές αναδιατάξεις σε μικρά παιδιά με ραβδομυοσάρκωμα κυττάρων ατράκτου.

Σε μεγαλύτερα παιδιά και ενήλικες με ραβδομυοσάρκωμα κυττάρου ατράκτου / σκλήρυνσης, παρατηρήθηκε μια συγκεκριμένη μετάλλαξη MYOD1 (p.L122R) σε μεγάλο ποσοστό ασθενών. [ 63 – 66 ] Ενεργοποίηση μεταλλάξεων PIK3CA παρατηρούνται σε περίπου το ήμισυ των περιπτώσεων, και το 60% αυτών των περιπτώσεων έχουν καθαρή σκλήρυνση μορφολογίας. [ 67 ] Η παρουσία της μετάλλαξης MYOD1 σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο τοπικής και μακρινής ανεπάρκειας. [ 63 – 65 ] Σε μια μελέτη που περιελάμβανε 15 παιδιά με MYOD1-μεταλλαγμένους όγκους, η πιο κοινή πρωτογενή θέση ήταν η περιοχή της κεφαλής και του τραχήλου. [ 68] Αυτοί οι ασθενείς είχαν σκληρυντικό άξονα ή μικτή ιστολογία και 10 από τους 15 ασθενείς πέθαναν από ασθένεια παρά την επιθετική πολυτροπική θεραπεία.

Αυτά τα ευρήματα υπογραμμίζουν τις σημαντικές διαφορές μεταξύ εμβρυϊκών και κυψελιδικών όγκων. Τα δεδομένα καταδεικνύουν ότι PAX-FOXO1 κυψελιδικά όγκους σύντηξης-θετικά είναι βιολογικά και κλινικά διαφορετικό από φατνιακή όγκους σύντηξης-αρνητικών και εμβρυονικό όγκων [. 44 , 69 – 72 ] Σε μια μελέτη ασθενών Intergroup ραβδομυοσάρκωμα Ομάδα μελέτης, η οποία συλλαμβάνεται ένα ολόκληρο κοόρτη από ένα μεμονωμένη προοπτική κλινική δοκιμή, το αποτέλεσμα για ασθενείς με αρνητικό στη μετατόπιση κυψελιδικό ραβδομυοσάρκωμα ήταν καλύτερο από αυτό που παρατηρήθηκε για ασθενείς θετικούς στη μετατόπιση. Το αποτέλεσμα ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με εμβρυϊκό ραβδομυοσάρκωμα και έδειξε ότι η κατάσταση σύντηξης είναι ένας κρίσιμος παράγοντας για τη διαστρωμάτωση του κινδύνου στο παιδιατρικό ραβδομυοσάρκωμα.

[ 73 ] Οι προσδιορισμοί μεθυλίωσης σε ολόκληρο το γονιδίωμα μπορούν να αναγνωρίσουν με ακρίβεια PAX3 και PAX7 -θετικά ραβδομυοσάρκωμα σύντηξης, καθώς και άγριου τύπου και RAS μεταλλαγμένους συντηγμένους όγκους-αρνητικούς όγκους. [ 73 ]

(Βλέπε την περίληψη PDQ για την παιδική ηλικία ραβδομυοσάρκωμα Θεραπεία για πληροφορίες σχετικά με την αντιμετώπιση της παιδικής ηλικίας ραβδομυοσάρκωμα.)

Η γονιδιωματική της ιστοκυττάρωσης των κυττάρων Langerhans

Μελέτες που δημοσιεύτηκαν το 1994 έδειξαν κλωνικότητα στην κυτταρική ιστιοκύτωση Langerhans (LCH) χρησιμοποιώντας πολυμορφισμούς περιοχών ενζύμων περιορισμού ειδικών μεθυλίωσης στις περιοχές Χ-χρωμοσώματος που κωδικοποιούν τον ανθρώπινο υποδοχέα ανδρογόνου, DXS255, PGK και HPRT. [ 1 , 2 ] Ανάλυση βλαβών με νόσο ενός συστήματος ή πολλαπλών συστημάτων έδειξε πολλαπλασιασμό των κυττάρων LCH από έναν μόνο κλώνο. Η ανακάλυψη επαναλαμβανόμενων γονιδιωματικών αλλοιώσεων (κυρίως BRAF V600E) στο LCH (βλ. Παρακάτω) επιβεβαίωσε την κλωνικότητα του LCH στα παιδιά.

Η πνευμονική LCH σε ενήλικες αρχικά αναφέρθηκε να είναι μη κλωνική σε περίπου 75% των περιπτώσεων, [ 3 ], ενώ μια ανάλυση των μεταλλάξεων BRAF έδειξε ότι το 25% έως 50% των ενηλίκων LCH πνευμονικών ασθενών είχαν ενδείξεις μεταλλάξεων BRAF V600E. [ 3 , 4 ] Μια άλλη μελέτη 26 πνευμονικών περιπτώσεων LCH διαπίστωσε ότι το 50% είχε μεταλλάξεις BRAF V600E και το 40% είχε μεταλλάξεις NRAS . [ 5 ] Περίπου ο ίδιος αριθμός μεταλλάξεων είναι πολυκλωνικοί όπως και μονοκλωνικοί. Δεν έχει ακόμη προσδιοριστεί εάν οι μεταλλάξεις της κλωνικότητας και της οδού BRAF είναι σύμφωνες με τους ίδιους ασθενείς, κάτι που μπορεί να υποδηλώνει μια αντιδραστική παρά μια νεοπλαστική κατάστασηLCH πνεύμονα καπνιστή και κλωνικό νεόπλασμα σε άλλους τύπους LCH.

ΜΕΓΕΘΥΝΣΗΕικόνα 8. Ευγενική προσφορά του Rikhia Chakraborty, Ph.D. Η άδεια για επαναχρησιμοποίηση του σχήματος σε οποιαδήποτε μορφή πρέπει να ληφθεί απευθείας από τον Δρ Chakraborty.

Η θεωρία για τη γονιδιωματική βάση του LCH προωθήθηκε από μια έκθεση του 2010 για μια ενεργοποιημένη μετάλλαξη του ογκογονιδίου BRAF (V600E) που εντοπίστηκε σε 35 από 61 περιπτώσεις (57%). [ 6 ] Πολλές επακόλουθες αναφορές επιβεβαίωσαν την παρουσία του BRAF Μεταλλάξεις V600E σε 50% ή περισσότερες περιπτώσεις LCH σε παιδιά. [ 7 – 9 ] Έχουν περιγραφεί και άλλες μεταλλάξεις BRAF που οδηγούν σε ενεργοποίηση σήματος. [ 8 , 10 ] Οι μεταλλάξεις ARAF είναι σπάνιες στο LCH, αλλά, όταν υπάρχουν, μπορούν επίσης να οδηγήσουν σε Ενεργοποίηση διαδρομής RAS-MAPK. [ 11 ]

Η οδός σηματοδότησης RAS-MAPK (ανατρέξτε στο Σχήμα 8) μεταδίδει σήματα από έναν υποδοχέα κυτταρικής επιφάνειας (π.χ. έναν παράγοντα ανάπτυξης) μέσω της οδού RAS (μέσω μίας από τις πρωτεΐνες RAF [A, B ή C]) στο φωσφορυλιωμένο ΜΕΚ και τότε η εξωκυτταρική κινάση που ρυθμίζεται από το σήμα (ERK), η οποία οδηγεί σε πυρηνικά σήματα που επηρεάζουν τον κύκλο των κυττάρων και τη ρύθμιση της μεταγραφής. Η μετάλλαξη V600E του BRAF οδηγεί σε συνεχή φωσφορυλίωση, και έτσι ενεργοποίηση των ΜΕΚ και ERK χωρίς την ανάγκη εξωτερικού σήματος. Η ενεργοποίηση του ERK συμβαίνει με φωσφορυλίωση και το φωσφορυλιωμένο ERK μπορεί να ανιχνευθεί σε όλες σχεδόν τις αλλοιώσεις LCH. [ 6 , 12 ]

Επειδή η ενεργοποίηση του μονοπατιού RAS-MAPK μπορεί να ανιχνευθεί σε όλες τις περιπτώσεις LCH, αλλά δεν έχουν όλες οι μεταλλάξεις BRAF , υποψιάστηκε η παρουσία γονιδιωματικών αλλοιώσεων σε άλλα συστατικά του μονοπατιού. Εντοπίστηκαν οι ακόλουθες γονιδιωματικές αλλοιώσεις:

• Ολόκληρο-exome αλληλούχιση του BRAF -mutated έναντι BRAF δείγματα ιστού βιοψίας LCH -wild-τύπου αποκάλυψε ότι 7 από 21 BRAF δειγμάτων -wild-τύπου είχε MAP2K1 μεταλλάξεις, ενώ δεν BRAF -mutated δείγματα είχαν MAP2K1 μεταλλάξεις. [ 12 ] Οι μεταλλάξεις σε MAP2K1 (ποιοι κωδικοί για ΜΕΚ) ενεργοποιούνταν, όπως υποδεικνύεται από την επαγωγή φωσφορυλίωσης ERK. [ 12 ]
• Μια άλλη μελέτη έδειξε μεταλλάξεις MAP2K1 αποκλειστικά σε 11 από τις 22 περιπτώσεις BRAF -τύπου ξύλου . [ 13 ]
• Εντός πλαισίου BRAF διαγραφές και εντός πλαισίου FAM73A-BRAF συντήξεις έχουν συμβεί στην ομάδα των BRAF V600E και MAP2K1 μετάλλαξη-αρνητικών περιπτώσεων. [ 14 ]

Οι μελέτες υποστηρίζουν την καθολική ενεργοποίηση του ERK στο LCH. Η ενεργοποίηση του ERK στις περισσότερες περιπτώσεις εξηγείται από τις αλλαγές BRAF και MAP2K1 . [ 6 , 12 , 14 ] Συνολικά, αυτές οι μεταλλάξεις στο μονοπάτι κινάσης MAP αντιπροσωπεύουν σχεδόν το 90% των αιτιών της καθολικής ενεργοποίησης του ERK στο LCH. [ 6 , 12 , 14 ]

Η παρουσία της μετάλλαξης BRAF V600E στο αίμα και στον μυελό των οστών μελετήθηκε σε μια σειρά 100 ασθενών, εκ των οποίων το 65% ήταν θετικό για τη μετάλλαξη BRAF V600E με μια ευαίσθητη ποσοτική τεχνική αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης. [ 7 ] Κυκλοφορούν κύτταρα με το BRAF V600E η μετάλλαξη θα μπορούσε να ανιχνευθεί σε όλους τους ασθενείς υψηλού κινδύνου και σε ένα υποσύνολο ασθενών πολλαπλών συστημάτων χαμηλού κινδύνου. Η παρουσία των κυκλοφορούντων κυττάρων με τη μετάλλαξη απέδωσε διπλά αυξημένο κίνδυνο υποτροπής. Σε μια παρόμοια μελέτη που περιελάμβανε 48 ασθενείς με μεταλλαγμένο BRCH V600E LCH, το BRAFΤο αλληλόμορφο V600E ανιχνεύθηκε στο κυκλοφορούν DNA χωρίς κύτταρα στο 100% των ασθενών με LCH πολλαπλών συστημάτων θετικό σε όργανα κινδύνου, στο 42% των ασθενών με LCH αρνητικού οργάνου-κινδύνου και στο 14% των ασθενών με LCH ενός συστήματος. [ 15 ]

Η προέλευση των μυελοειδών δενδριτικών κυττάρων του LCH επιβεβαιώθηκε με την εύρεση θετικών σε CD34 βλαστικών κυττάρων με τη μετάλλαξη στο μυελό των οστών ασθενών υψηλού κινδύνου. Σε αυτούς με χαμηλού κινδύνου ασθένεια, η μετάλλαξη βρέθηκε σε πιο ώριμα μυελοειδή δενδριτικά κύτταρα, υποδηλώνοντας ότι το στάδιο της ανάπτυξης των κυττάρων στο οποίο λαμβάνει χώρα η σωματική μετάλλαξη είναι κρίσιμο για τον καθορισμό της έκτασης της νόσου στο LCH. Η LCH θεωρείται γενικά ότι αντιπροσωπεύει ένα μυελοειδές νεόπλασμα.

Κλινικές επιπτώσεις

Οι κλινικές επιπτώσεις των περιγραφόμενων γονιδιωματικών ευρημάτων περιλαμβάνουν τα ακόλουθα:

• Το LCH εντάσσεται σε μια ομάδα άλλων παιδιατρικών οντοτήτων με ενεργοποίηση μεταλλάξεων BRAF , συμπεριλαμβανομένων επιλεγμένων μη κακοηθών καταστάσεων (π.χ. καλοήθεις σπίλοι) [ 16 ] και κακοηθειών χαμηλού βαθμού (π.χ. πιλοκυτταρικό αστροκύτωμα). [ 17 , 18 ] Όλες αυτές οι καταστάσεις έχουν γενικά αδυσώπητη πορεία, με αυθόρμητη ανάλυση να συμβαίνει σε ορισμένες περιπτώσεις. Αυτή η διακριτική κλινική πορεία μπορεί να είναι μια εκδήλωση γήρανσης που προκαλείται από ογκογόνα. [ 16 , 19 ]
• Οι μεταλλάξεις BRAF V600E μπορούν να στοχευθούν από αναστολείς BRAF (π.χ. βεμουραφενίμπη και νταφραφενίμπη) ή από το συνδυασμό αναστολέων BRAF συν αναστολείς ΜΕΚ (π.χ. dabrafenib / trametinib και vemurafenib / cobimetinib). Αυτοί οι παράγοντες και συνδυασμοί έχουν εγκριθεί για ενήλικες με μελάνωμα. Η θεραπεία του μελανώματος σε ενήλικες με συνδυασμούς ενός αναστολέα BRAF και ενός αναστολέα ΜΕΚ έδειξε σημαντικά βελτιωμένη έκβαση επιβίωσης χωρίς εξέλιξη σε σύγκριση με τη θεραπεία χρησιμοποιώντας μόνο έναν αναστολέα BRAF. [ 20 , 21 ]

Οι αναφορές περιπτώσεων και οι σειρές περιπτώσεων έχουν περιγράψει τη δραστηριότητα των αναστολέων BRAF έναντι της LCH σε ενήλικες ασθενείς [ 22 – 26 ] και σε παιδιατρικούς ασθενείς. [ 27 – 31 ]

Αρκετές αναφορές περιστατικών και δύο σειρές ασθενών έχουν καταδείξει την αποτελεσματικότητα των αναστολέων BRAF για τη θεραπεία της LCH σε παιδιά [. 27 – 32 ] Ωστόσο, η μακροπρόθεσμη ρόλος αυτής της θεραπείας είναι περίπλοκη, επειδή οι περισσότεροι ασθενείς θα υποτροπιάσουν όταν οι αναστολείς σταμάτησαν.

• Κυκλοφορούν BRAF έχουν V600E-μεταλλαγμένα κύτταρα έχουν βρεθεί στο 59% των ασθενών που ανέπτυξαν LCH νευροεκφυλιστική νόσο, σε σύγκριση με το 15% των ασθενών που δεν ανέπτυξαν LCH νευροεκφυλιστικής νόσου. Τα ανιχνεύσιμα μεταλλαγμένα κυκλοφορούντα κύτταρα είχαν ευαισθησία 0,59 και ειδικότητα 0,86 για ανάπτυξη νευροεκφυλιστικής πάθησης. Ακόμη και μετά τη θεραπεία, ορισμένοι ασθενείς με νευροεκφυλιστική νόσο LCH είχαν κυκλοφορούν κύτταρα μεταλλαγμένα με BRAF V600E. [ 33 ]
• Με επιπρόσθετη έρευνα, η παρατήρηση της μετάλλαξης BRAF V600E (ή πιθανώς μεταλλάξεων MAP2K1 ) σε κυκλοφορούντα κύτταρα ή DNA χωρίς κύτταρα μπορεί να καταστεί χρήσιμο διαγνωστικό εργαλείο για τον προσδιορισμό της νόσου υψηλού κινδύνου έναντι χαμηλού κινδύνου. [ 7 ] Επιπλέον, για ασθενείς που έχουν σωματική μετάλλαξη, η επιμονή των κυκλοφορούντων κυττάρων με τη μετάλλαξη μπορεί να είναι χρήσιμη ως δείκτης υπολειμματικής νόσου. [ 7 ]

(Ανατρέξτε στην περίληψη PDQ σχετικά με τη θεραπεία της ιστοκυττάρωσης των κυττάρων Langerhans για πληροφορίες σχετικά με τη θεραπεία της παιδικής LCH.)

Μοριακά χαρακτηριστικά του νευροβλαστώματος

Τα παιδιά με νευροβλάστωμα μπορούν να υποδιαιρεθούν σε υποσύνολα με διαφορετικούς προβλεπόμενους κινδύνους υποτροπής με βάση κλινικούς παράγοντες και βιολογικούς δείκτες κατά τη στιγμή της διάγνωσης.

• Ασθενείς με νευροβλάστωμα χαμηλού κινδύνου ή μεσαίου κινδύνου. Οι ασθενείς που ταξινομούνται ως χαμηλού κινδύνου ή ενδιάμεσου κινδύνου έχουν ευνοϊκή πρόγνωση, με τα ποσοστά επιβίωσης να υπερβαίνουν το 95%. Το νευροβλάστωμα χαμηλού κινδύνου και μεσαίου κινδύνου εμφανίζεται συνήθως σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 μηνών. Αυτοί οι όγκοι έχουν συνήθως κέρδη ολόκληρων χρωμοσωμάτων και είναι υπερδιπλοειδείς όταν εξετάζονται με κυτταρομετρία ροής. [ 1 , 2 ]

Γονιδιωματικές αναλύσεις εντοπισμένων, ανιχνεύσιμων περιπτώσεων μη ενισχυμένων με MYC νευροβλαστώματος από δύο διαδοχικές ευρωπαϊκές μελέτες και μια κοόρτη της Βόρειας Αμερικής αποκάλυψαν διαφορετική προγνωστική επίδραση της γονιδιωματικής του όγκου ανάλογα με την ηλικία του ασθενούς (<18 μήνες ή> 18 μήνες). Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία μόνο με χειρουργική επέμβαση ανεξάρτητα από το υπόλειμμα όγκου. [ 3 ] [ Επίπεδο απόδειξης: 3iii ]

• • Η παρουσία τμηματικών εκτροπών χρωμοσωμάτων, ιδιαίτερα απώλειας 11q, μείωσε σημαντικά την επιβίωση σε ασθενείς ηλικίας άνω των 18 μηνών με νευροβλάστωμα σταδίου 2 αλλά όχι στην ομάδα ασθενών ηλικίας κάτω των 18 μηνών.
  • Η απώλεια χρωμοσωμάτων 1p αποτελεί παράγοντα κινδύνου για υποτροπή, αλλά όχι για μειωμένη συνολική επιβίωση (OS) σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 μηνών. Το ποσοστό πενταετούς επιβίωσης χωρίς συμβάντα (EFS) ήταν 62% για ασθενείς με απώλεια 1p και 87% για ασθενείς με απώλεια 1p ( P = 0,019). Το ποσοστό 5 ετών OS ήταν 92% για ασθενείς με απώλεια 1p και 97% για ασθενείς με απώλεια 1p.
  • Τμηματικές εκτροπές χρωμοσωμάτων (ειδικά απώλεια 11q) είναι παράγοντες κινδύνου για μειωμένη EFS και OS σε ασθενείς ηλικίας άνω των 18 μηνών. Σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 μηνών, μόνο τμηματικές παρεκκλίσεις χρωμοσωμάτων οδήγησαν σε υποτροπή και θάνατο, με την απώλεια 11q ως τον ισχυρότερο δείκτη (απώλεια 11q: ποσοστό 5ετούς EFS, 48%, χωρίς απώλεια 11q: ποσοστό 5 ετών EFS, 85%. P = .033; 11q απώλεια: 5-ετή ρυθμός λειτουργίας, 46%, όχι 11q απώλεια: 92%; P = .038).
• Ασθενείς με νευροβλάστωμα υψηλού κινδύνου. Η πρόγνωση είναι πιο προστατευμένη για ασθενείς με νευροβλάστωμα υψηλού κινδύνου, με ποσοστό μακροπρόθεσμης επιβίωσης μικρότερο από 50%. Το νευροβλάστωμα υψηλού κινδύνου εμφανίζεται γενικά σε παιδιά ηλικίας άνω των 18 μηνών, συχνά είναι μεταστατικό στα οστά, και τμηματικές χρωμοσωμικές ανωμαλίες (κέρδη ή απώλειες) ή / και ενίσχυση γονιδίου MYCN συνήθως εντοπίζονται σε αυτούς τους όγκους. Βρίσκονται κοντά σε διπλοειδή ή κοντά στο τετραπλοειδές με κυτταρομετρική μέτρηση ροής. [ 1 , 2 , 4 – 8] Οι όγκοι υψηλού κινδύνου μπορεί σπάνια να περιέχουν εξονικές μεταλλάξεις (ανατρέξτε στην ενότητα των εξωνικών μεταλλάξεων στο τμήμα νευροβλαστώματος αυτής της περίληψης για περισσότερες πληροφορίες), αλλά οι περισσότεροι όγκοι υψηλού κινδύνου δεν έχουν τέτοιες γονιδιακές μεταλλάξεις. Σε σύγκριση με καρκίνους ενηλίκων, οι όγκοι του νευροβλαστώματος παρουσιάζουν χαμηλό αριθμό μεταλλάξεων ανά γονιδίωμα που επηρεάζουν την πρωτεϊνική αλληλουχία (10-20 ανά γονιδίωμα). [ 9 ]

Τα βασικά γονιδιωματικά χαρακτηριστικά του νευροβλαστώματος υψηλού κινδύνου που συζητούνται παρακάτω περιλαμβάνουν τα ακόλουθα:

• Τμηματικές χρωμοσωμικές εκτροπές.
• Ενισχύσεις γονιδίων MYCN .
• Χαμηλά ποσοστά εξωνικών μεταλλάξεων, με την ενεργοποίηση μεταλλάξεων στο ALK να είναι η πιο συχνή επαναλαμβανόμενη αλλαγή.
• Γονιδιωματικές μεταβολές που προάγουν την επιμήκυνση των τελομερών.

Τμηματικές χρωμοσωμικές εκτροπές

Τμηματικές χρωμοσωμικές εκτροπές, που απαντώνται συχνότερα σε 1p, 1q, 3p, 11q, 14q και 17p, ανιχνεύονται καλύτερα με συγκριτικό γονιδιωματικό υβριδισμό και παρατηρούνται στους περισσότερους όγκους νευροβλαστώματος υψηλού κινδύνου ή / και σταδίου 4. [ 4 – 8 ] Μεταξύ όλοι οι ασθενείς με νευροβλάστωμα, υψηλότερος αριθμός σημείων διακοπής χρωμοσωμάτων (δηλ. μεγαλύτερος αριθμός τμηματικών εκτροπών χρωμοσωμάτων) συσχετίστηκαν με τα ακόλουθα: [ 4 – 8 ] [ Επίπεδο απόδειξης: 3iiD ]

• Προχωρημένη ηλικία κατά τη διάγνωση.
• Προχωρημένο στάδιο της νόσου.
• Υψηλότερος κίνδυνος υποτροπής.
• Κακό αποτέλεσμα.

Μια διεθνής συνεργασία μελέτησε 556 ασθενείς με νευροβλάστωμα υψηλού κινδύνου και εντόπισε δύο τύπους τμηματικών εκτροπών αριθμού αντιγράφων που σχετίζονται με εξαιρετικά κακή έκβαση. Οι απώλειες Distal 6q εντοπίστηκαν στο 6% των ασθενών και συσχετίστηκαν με ποσοστό επιβίωσης 10 ετών μόνο 3,4%. ενισχύσεις περιοχών που δεν περιλαμβάνουν τον τόπο MYCN , εκτός από την ενίσχυση MYCN , ανιχνεύθηκαν στο 18% των ασθενών και συσχετίστηκαν με ποσοστό επιβίωσης 10 ετών 5,8%. [ 10 ]

Σε μια μελέτη παιδιών ηλικίας άνω των 12 μηνών που είχαν μη ελεγχόμενα πρωτογενή νευροβλαστώματα χωρίς μεταστάσεις, βρέθηκαν τμηματικές χρωμοσωμικές παρεκκλίσεις στα περισσότερα, και τα μεγαλύτερα παιδιά είχαν περισσότερες πιθανότητες να τα έχουν και να έχουν περισσότερα από αυτά ανά καρκινικό κύτταρο. Σε παιδιά ηλικίας 12 έως 18 μηνών, η παρουσία τμηματικών χρωμοσωμικών παρεκκλίσεων είχε σημαντική επίδραση στο EFS αλλά όχι στο OS. Ωστόσο, σε παιδιά ηλικίας άνω των 18 μηνών, υπήρξε σημαντική διαφορά στο λειτουργικό σύστημα μεταξύ παιδιών με τμηματικές χρωμοσωμικές εκτροπές (67%) και παιδιών χωρίς τμηματικές χρωμοσωμικές εκτροπές (100%), ανεξάρτητα από την ιστολογία του όγκου. [ 8 ]

Οι τμηματικές χρωμοσωμικές παρεκκλίσεις είναι επίσης προβλέψιμες για υποτροπή σε βρέφη με εντοπισμένο μη θεραπευόμενο ή μεταστατικό νευροβλάστωμα χωρίς ενίσχυση γονιδίου MYCN . [ 1 , 2 ]

Ενίσχυση γονιδίου MYCN

Η ενίσχυση του MYCN ανιχνεύεται στο 16% έως 25% των όγκων νευροβλαστώματος. [ 11 ] Μεταξύ ασθενών με νευροβλάστωμα υψηλού κινδύνου, το 40% έως 50% των περιπτώσεων εμφανίζει ενίσχυση MYCN . [ 12 ]

Σε όλα τα στάδια της νόσου, ενίσχυση του MYCN γονιδίου προβλέπει έντονα μια χειρότερη πρόγνωση, σε τόσο χρόνο έως την εξέλιξη του όγκου και OS, σε όλες σχεδόν τις πολυπαραγοντικές αναλύσεις παλινδρόμησης των προγνωστικών παραγόντων. [ 1 , 2 ] Εντός της εντοπισμένης-όγκου MYCN -amplified κοόρτη , οι ασθενείς με όγκους hyperdiploid έχουν καλύτερα αποτελέσματα από τους ασθενείς Do με διπλοειδή όγκους. [ 13 ] Ωστόσο, οι ασθενείς με hyperdiploid όγκους με MYCN ενίσχυση ή οποιαδήποτε τμηματική χρωμοσωμικών ανωμαλιών κάνει σχετικά πτωχά σε σύγκριση με τους ασθενείς με hyperdiploid όγκους χωρίς MYCN ενίσχυση. [ 4 ]

Σε μια μελέτη Ογκολογική Ομάδα των παιδιών της MYCN αριθμού αντιγράφων σε 4.672 ασθενείς με νευροβλάστωμα, τα ακόλουθα αποτελέσματα έχουν αναφερθεί: [ 14 ]

• 79% των ασθενών είχαν MYCN όγκους -wild-τύπου, 3% είχαν όγκους με MYCN κέρδους (ορίζεται ως ένα δύο έως τέσσερις φορές αύξηση στο σήμα με φθορισμό in situ υβριδισμού), και 18% είχαν MYCN -amplified όγκων.
• Όταν εξετάστηκαν ατομική κλινική / βιολογικά χαρακτηριστικά, το ποσοστό των ασθενών με δυσμενή χαρακτηριστικά ήταν χαμηλότερα στην MYCN -wild-τύπου κατηγορίας, ενδιάμεσο στην MYCN -gain κατηγορία, και υψηλότερα στην MYCN -amplified κατηγορία ( Ρ <.0001), εκτός από τους όγκους με 11 q εκτροπή, για τα οποία τα υψηλότερα ποσοστά δυσμενή χαρακτηριστικά ήταν στην MYCN -gain κατηγορία.
• Ασθενείς με μη-σταδίου 4 νόσου και οι ασθενείς με νόσο μη-υψηλού κινδύνου και MYCN κέρδος είχαν σημαντικά αυξημένο κίνδυνο θανάτου από ό, τι ασθενείς με MYCN όγκους -wild-τύπου.

Τα περισσότερα δυσμενή κλινικά και παθοβιολογικά χαρακτηριστικά σχετίζονται, σε κάποιο βαθμό, με ενίσχυση MYCN . Σε μια πολυμεταβλητή ανάλυση λογιστικής παλινδρόμησης 7.102 ασθενών στη μελέτη της Διεθνούς Ομάδας Κινδύνου Νευροβλαστώματος (INRG), οι συγκεντρωτικές τμηματικές χρωμοσωμικές εκτροπές και κέρδη 17q ήταν κακά προγνωστικά χαρακτηριστικά ακόμη και όταν δεν σχετίζονται με την ενίσχυση του MYCN . Ωστόσο, ένα άλλο κακό προγνωστικό χαρακτηριστικό, οι τμηματικές χρωμοσωμικές παρεκκλίσεις στα 11q, είναι σχεδόν εξ ολοκλήρου αμοιβαία αποκλεισμένοι από την ενίσχυση MYCN . [ 15 , 16 ]

Σε μία κοόρτη 6223 ασθενών από τη βάση δεδομένων INRG με γνωστές MYCN κατάσταση, η αναλογία κινδύνου OS (HR) που σχετίζεται με MYCN ενίσχυση ήταν 6,3 (95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI], 5,7 έως 7,0? Ρ <.001). Η μεγαλύτερη αρνητική προγνωστική επίδραση της ενίσχυσης MYCN για OS ήταν στους νεότερους ασθενείς (<18 μήνες: HR, 19,6; ≥18 μήνες: HR, 3,0). Ασθενείς των οποίων το αποτέλεσμα επηρεάστηκε περισσότερο από την κατάσταση του MYCN ήταν εκείνοι με διαφορετικά ευνοϊκά χαρακτηριστικά, όπως ηλικία κάτω των 18 μηνών, υψηλό δείκτη καρρυοεξέωσης μίτωσης και χαμηλή φερριτίνη. [ 17 ] [ Επίπεδο απόδειξης: 3iiiA ]

Η ενδονεοπλασματική ετερογενή MYCN ενίσχυσης (hetMNA) αναφέρεται στη συνύπαρξη MYCN -amplified κυττάρων ως ένα σύμπλεγμα ή ως μεμονωμένα διάσπαρτα κύτταρα και μη MYCN κύτταρα -amplified όγκου. Το HetMNA έχει αναφερθεί σπάνια και μπορεί να εμφανιστεί χωρικά εντός του όγκου καθώς και μεταξύ του όγκου και της μετάστασης ταυτόχρονα ή χρονικά κατά τη διάρκεια της πορείας της νόσου. Η ομάδα βιολογίας της Διεθνούς Εταιρείας Παιδιατρικής Ογκολογίας Ευρώπη Νευροβλάστωμα (SIOPEN) διερεύνησε την προγνωστική σημασία αυτού του υποτύπου νευροβλαστώματος. Ιστός όγκου από 99 ασθενείς έχουν χαρακτηριστεί ως έχοντες hetMNA και διαγνώστηκαν μεταξύ 1991 και 2015 αναλύθηκαν για να αποσαφηνιστεί η προγνωστική σημασία της MYCN -amplified κλώνων σε κατά τα άλλα μη MYCN– ενισχυμένα νευροβλαστώματα. Οι ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 μηνών έδειξαν καλύτερο αποτέλεσμα σε όλα τα στάδια σε σύγκριση με τους ηλικιωμένους ασθενείς. Το γονιδιωματικό υπόβαθρο συσχετίστηκε σημαντικά με τη συχνότητα υποτροπής και το λειτουργικό σύστημα. Δεν σημειώθηκαν υποτροπές σε περιπτώσεις μόνο αριθμητικών χρωμοσωμικών παρεκκλίσεων. Αυτή η μελέτη προτείνει ότι οι όγκοι του hetMNA πρέπει να αξιολογηθούν στο πλαίσιο του ιστορικού του γονιδιωματικού όγκου σε συνδυασμό με το κλινικό πρότυπο, συμπεριλαμβανομένης της ηλικίας και του σταδίου της ασθένειας του ασθενούς. Απαιτούνται μελλοντικές μελέτες σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 μηνών που έχουν εντοπίσει ασθένεια με hetMNA. [ 18 ]

Εξονικές μεταλλάξεις στο νευροβλάστωμα

Πολλές αναφορές έχουν τεκμηριώσει ότι μια μειονότητα νευροβλαστωμάτων υψηλού κινδύνου έχουν χαμηλή συχνότητα επαναλαμβανόμενων μεταλλαγμένων γονιδίων. Το πιο συχνά μεταλλαγμένο γονίδιο είναι το ALK , το οποίο μεταλλάσσεται σε περίπου 10% των ασθενών (βλέπε παρακάτω). Άλλα γονίδια με ακόμη χαμηλότερες συχνότητες μεταλλάξεων περιλαμβάνουν τα ATRX , PTPN11 , ARID1A και ARID1B . [ 19 – 25 ] Όπως φαίνεται στο σχήμα 9, οι περισσότερες περιπτώσεις νευροβλαστώματος στερούνται μεταλλάξεων σε γονίδια που μεταβάλλονται με επαναλαμβανόμενο τρόπο.

ΜΕΓΕΘΥΝΣΗΣχήμα 9. Τα ίχνη δεδομένων (σειρές) διευκολύνουν τη σύγκριση κλινικών και γονιδιωματικών δεδομένων μεταξύ περιπτώσεων με νευροβλάστωμα (στήλες). Οι πηγές δεδομένων και η τεχνολογία προσδιορισμού αλληλουχίας που χρησιμοποιήθηκαν ήταν η αλληλουχία ολόκληρου-εξώματος (WES) από την ενίσχυση ολόκληρου του γονιδιώματος (WGA) (ανοιχτό μωβ), το WES από το φυσικό DNA (σκούρο μοβ), το Illumina WGS (πράσινο) και το πλήρες Genomics WGS (κίτρινο) . Τα ριγέ μπλοκ δείχνουν περιπτώσεις που αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας δύο προσεγγίσεις. Οι κλινικές μεταβλητές που περιλαμβάνονται ήταν το φύλο (αρσενικό, μπλε, θηλυκό, ροζ) και η ηλικία (καφέ φάσμα). Οι αλλαγές αριθμού αντιγράφων υποδηλώνουν την πλειονότητα που μετράται με κυτταρομετρία ροής (με υπερδιπλοειδές δείκτη DNA που σημαίνει> 1) και κλινικά σχετικές αλλαγές αριθμού αντιγράφων που προέρχονται από δεδομένα αλληλουχίας. Σημαντικά μεταλλαγμένα γονίδια είναι εκείνα με στατιστικά σημαντικούς αριθμούς μετάλλαξης δεδομένου του ρυθμού μετάλλαξης υποβάθρου, του μεγέθους των γονιδίων, και έκφραση στο νευροβλάστωμα. Το Germline υποδεικνύει γονίδια με σημαντικούς αριθμούς παραλλαγών ClinVar βλαστικής γραμμής ή παραλλαγές γονιδίων καρκίνου απώλειας λειτουργίας στην κοόρτη μας. Η επιδιόρθωση του DNA δείχνει γονίδια που μπορεί να σχετίζονται με αυξημένη συχνότητα μετάλλαξης σε δύο φαινομενικά υπερμεταλλαγμένους όγκους. Οι προβλεπόμενες επιδράσεις των σωματικών μεταλλάξεων είναι χρωματικά κωδικοποιημένες σύμφωνα με τον μύθο. Ανατυπώθηκε με άδεια από την Macmillan Publishers Ltd:Γενετική της φύσηςΈξοδος από την αποποίηση ευθυνών (Pugh TJ, Morozova O, Attiyeh EF, et αϊ.: Το γενετικό τοπίο του νευροβλαστώματος υψηλού κινδύνου. Nat Genet 45 (3): 279-84, 2013), πνευματικά δικαιώματα (2013).

Το γονίδιο ALK παρέχει οδηγίες για την κατασκευή μιας κινάσης τυροσίνης υποδοχέα κυτταρικής επιφάνειας, που εκφράζεται σε σημαντικά επίπεδα μόνο στην ανάπτυξη εμβρυϊκών και νεογνών εγκεφάλων. Η ALK είναι η εξωνική μετάλλαξη που βρίσκεται πιο συχνά στο νευροβλάστωμα. Οι μεταλλάξεις της βλαστικής γραμμής στο ALK έχουν αναγνωριστεί ως η κύρια αιτία κληρονομικού νευροβλαστώματος. Οι εξωτικές μεταλλάξεις που ενεργοποιούν σωματικά ALK , επίσης εντοπίζονται ως ογκογόνοι οδηγοί στο νευροβλάστωμα. [ 24 ]

Η παρουσία μιας μετάλλαξης ALK συσχετίζεται με σημαντικά χαμηλότερη επιβίωση σε ασθενείς με υψηλού κινδύνου και μεσαίου κινδύνου νευροβλάστωμα. Οι μεταλλάξεις ALK εξετάστηκαν σε 1.596 δείγματα διαγνωστικών νευροβλαστωμάτων και παρατηρήθηκαν τα ακόλουθα αποτελέσματα: [ 24 ]

• Οι μεταλλάξεις του τομέα της κινάσης της τυροσίνης ALK εμφανίστηκαν στο 8% των δειγμάτων – σε τρία καυτά σημεία και σε 13 δευτερεύουσες περιοχές – και συσχετίστηκαν σημαντικά με την κακή επιβίωση σε ασθενείς με νευροβλάστωμα υψηλού κινδύνου και μεσαίου κινδύνου.
• ALK μεταλλάξεις βρέθηκαν στο 10.9% των MYCN -amplified όγκων έναντι 7,2% εκείνων χωρίς MYCN ενίσχυση.
• Μεταλλάξεις ALK εμφανίστηκαν στην υψηλότερη συχνότητα (11%) σε ασθενείς ηλικίας άνω των 10 ετών.
• Η συχνότητα των παρεκκλίσεων ALK ήταν 14% στην ομάδα νευροβλαστώματος υψηλού κινδύνου, 6% στην ομάδα νευροβλαστώματος ενδιάμεσου κινδύνου και 8% στην ομάδα νευροβλαστώματος χαμηλού κινδύνου.
• Η ομάδα υψηλού κινδύνου περιλάμβανε όγκους με παρεκκλίσεις ALK , που συνίστανται σε συν-ενίσχυση ALK με ενίσχυση MYCN , η οποία μπορεί επίσης να οδηγήσει σε ενεργοποίηση ALK .

Σε μια μελέτη που συνέκρινε τα γονιδιωματικά δεδομένα των πρωτογενών διαγνωστικών νευροβλαστωμάτων που προέρχονταν από τα επινεφρίδια (n = 646) με εκείνα των νευροβλαστωμάτων που προέρχονταν από τα θωρακικά συμπαθητικά γάγγλια (n = 118), το 16% των θωρακικών όγκων διέθετε μεταλλάξεις ALK . [ 26 ]

Οι αναστολείς της μικρής μοριακής κινάσης ALK όπως το crizotinib (προστίθενται στη συμβατική θεραπεία) δοκιμάζονται σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν νευροβλάστωμα υψηλού κινδύνου και ενεργοποιημένο ALK (COG ANBL1531 ). [ 24 ]

Γονιδιωματική εξέλιξη εξωνικών μεταλλάξεων

Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σχετικά με τη γονιδιωματική εξέλιξη των εξονικών μεταλλάξεων από τη διάγνωση έως την υποτροπή του νευροβλαστώματος. Η αλληλούχιση ολόκληρου του γονιδιώματος εφαρμόστηκε σε 23 ζευγάρια διαγνωστικών και υποτροπιασμένων δειγμάτων όγκου νευροβλαστώματος για τον καθορισμό σωματικών γενετικών αλλαγών που σχετίζονται με την υποτροπή, [ 27 ] ενώ μια δεύτερη μελέτη αξιολόγησε 16 ζευγάρια διαγνωστικών και υποτροπιασμένων δειγμάτων. [ 28 ] Και οι δύο μελέτες εντόπισαν αυξημένο αριθμό μεταλλάξεων. στα υποτροπιάζοντα δείγματα σε σύγκριση με τα δείγματα κατά τη διάγνωση. Αυτό επιβεβαιώθηκε σε μια μελέτη δειγμάτων όγκου νευροβλαστώματος που στάλθηκαν για αλληλουχία επόμενης γενιάς. [ 29 ]

• Στην πρώτη μελέτη, μια αυξημένη συχνότητα μεταλλάξεων σε γονίδια που σχετίζονται με τη σηματοδότηση RAS-MAPK βρέθηκε σε όγκους σε υποτροπή σε σύγκριση με όγκους από τον ίδιο ασθενή κατά τη διάγνωση. 15 από 23 δείγματα υποτροπής περιείχαν σωματικές μεταλλάξεις σε γονίδια που εμπλέκονται σε αυτό το μονοπάτι και κάθε μετάλλαξη ήταν συνεπής με την ενεργοποίηση της οδού. [ 27 ]

Επιπλέον, τρία δείγματα υποτροπής έδειξαν δομικές μεταβολές που εμπλέκουν γονίδια μονοπατιού ΜΑΡΚ σύμφωνα με την ενεργοποίηση της οδού, έτσι ανιχνεύθηκαν παρεκκλίσεις σε αυτό το μονοπάτι σε 18 από 23 δείγματα υποτροπής (78%). Οι εκτροπές βρέθηκαν στα ALK (n = 10), NF1 (n = 2), και ένα στα NRAS , KRAS , HRAS , BRAF , PTPN11 και FGFR1 . Ακόμη και με βαθιά αλληλούχιση, 7 από τις 18 αλλοιώσεις δεν ήταν ανιχνεύσιμες στον πρωτογενή όγκο, επισημαίνοντας την εξέλιξη των μεταλλάξεων που πιθανώς οδηγούν σε υποτροπή και τη σημασία των γονιδιωματικών αξιολογήσεων των ιστών που λαμβάνονται κατά την υποτροπή.

• Στη δεύτερη μελέτη, οι μεταλλάξεις ALK δεν παρατηρήθηκαν ούτε σε διαγνωστικά ούτε υποτροπιάζοντα δείγματα, αλλά παρατηρήθηκαν ειδικές υποτροπές επαναλαμβανόμενες μονές νουκλεοτιδικές παραλλαγές σε 11 γονίδια, συμπεριλαμβανομένου του υποτιθέμενου γονιδίου καταστολής όγκου νευροβλαστώματος CHD5 που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 1p36. [ 28 ]
• Μια τρίτη αναδρομική μελέτη αλληλουχίας μετάλλαξης χρησιμοποίησε δεδομένα από το Foundation Medicine για να συγκρίνει δείγματα όγκων από ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν νευροβλάστωμα με δείγματα όγκων από ασθενείς με ανθεκτικό και υποτροπιάζον νευροβλάστωμα. Η μελέτη διαπίστωσε υψηλότερο ποσοστό μεταλλάξεων που ήταν στοχευόμενα με τρέχοντα φάρμακα στην υποτροπιάζουσα και πυρίμαχη ομάδα. [ 29 ]

Σε μια μελέτη σε βάθος προσδιορισμού αλληλουχίας, 276 δείγματα νευροβλαστώματος (αποτελούμενα από όλα τα στάδια και από ασθενείς όλων των ηλικιών κατά τη διάγνωση) υποβλήθηκαν σε πολύ βαθιά (33.000Χ) αλληλουχία δύο μόνο ενισχυμένων θερμικών σημείων μετάλλαξης ALK , οι οποίες αποκάλυψαν 4,8% κλωνικές μεταλλάξεις και μια επιπλέον 5% υποκλωνικές μεταλλάξεις, υποδηλώνοντας ότι οι μεταλλάξεις γονιδίων υποκλωνικού ALK είναι συχνές. [ 30 ] Έτσι, η βαθιά αλληλούχιση μπορεί να αποκαλύψει την παρουσία μεταλλάξεων σε μικροσκοπικά υποσύνολα κυττάρων όγκου νευροβλαστώματος που μπορεί να επιβιώσουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας και να αναπτυχθούν ως υποτροπή.

Γονιδιωματικές μεταβολές που προωθούν την επιμήκυνση των τελομερών

Η επιμήκυνση των τελομερών, οι άκρες των χρωμοσωμάτων, προάγει την επιβίωση των κυττάρων. Τα τελομερή αλλιώς συντομεύονται με κάθε αναπαραγωγή κυττάρων, με αποτέλεσμα τελικά την έλλειψη ικανότητας κυττάρου να αντιγράφεται. Οι όγκοι χαμηλού κινδύνου νευροβλαστώματος έχουν μικρή δραστηριότητα επιμήκυνσης τελομερών. Έχουν Aberrant γενετικών μηχανισμών για την επιμήκυνση των τελομερών έχουν εντοπιστεί σε όγκους νευροβλαστώματος υψηλού κινδύνου [. 19 , 20 , 31 ] Μέχρι στιγμής, οι ακόλουθες τρεις μηχανισμούς, τα οποία εμφανίζονται να είναι αμοιβαίως αποκλειστικές, έχουν περιγραφεί:

• Χρωμοσωματικών αναδιατάξεων συνεπάγονται χρωμοσωμική περιοχή σε 5p15.33 εγγύς προς το TERT γονίδιο, το οποίο κωδικοποιεί την καταλυτική μονάδα της τελομεράσης, συμβαίνουν σε περίπου 25% των περιπτώσεων νευροβλαστώματος υψηλού κινδύνου και είναι αμοιβαία αποκλειόμενα με MYCN ενισχύσεις και ATRX μεταλλάξεις. [ 19 , 20 ] Οι αναδιατάξεις προκαλούν μεταγραφική αύξηση της ρύθμισης του TERT αντιπαραθέτοντας την αλληλουχία κωδικοποίησης TERT με ισχυρά στοιχεία ενισχυτή.
• Ένας άλλος μηχανισμός που προάγει την υπερέκφραση TERT είναι η ενίσχυση MYCN [ 32 ], η οποία σχετίζεται με περίπου 40% έως 50% των περιπτώσεων υψηλού κινδύνου νευροβλαστώματος.
• Η μετάλλαξη ή η διαγραφή του ATRX βρίσκεται στο 10% έως 20% των όγκων νευροβλαστώματος υψηλού κινδύνου, σχεδόν αποκλειστικά σε μεγαλύτερα παιδιά, [ 21 ] και σχετίζεται με την επιμήκυνση των τελομερών με διαφορετικό μηχανισμό, που ονομάζεται εναλλακτική επιμήκυνση των τελομερών . [ 21 , 31 ]

Πρόσθετοι βιολογικοί παράγοντες που σχετίζονται με την πρόγνωση

MYC και MYCN έκφραση

Η ανοσοχρώση για τις πρωτεΐνες MYC και MYCN σε ένα περιορισμένο υποσύνολο 357 μη διαφοροποιημένων / κακώς διαφοροποιημένων όγκων νευροβλαστώματος έδειξε ότι η αυξημένη έκφραση πρωτεΐνης MYC / MYCN είναι προγνωστικά σημαντική. [ 33 ] Εξήντα οκτώ όγκοι (19%) εξέφρασαν έντονα την πρωτεΐνη MYCN και 81 ήταν Ενισχύθηκε το MYCN . Τριάντα εννέα όγκοι (10,9%) εξέφρασαν το MYC πολύ και ήταν αμοιβαία αποκλεισμένοι από την υψηλή έκφραση MYCN. στους όγκους που εκφράζουν το MYC , δεν παρατηρήθηκε ενίσχυση γονιδίου MYC ή MYCN . Τμηματική χρωμοσωμικές ανωμαλίες δεν εξετάστηκαν σε αυτή τη μελέτη. [ 33 ]

• Ασθενείς με ευνοϊκούς ιστολογικούς όγκους χωρίς υψηλή έκφραση MYC / MYCN είχαν ευνοϊκή επιβίωση (3-ετή EFS, 89,7% ± 5,5%, 3-έτος OS, 97% ± 3,2%).
• Ασθενείς με μη διαφοροποιημένους ή κακώς διαφοροποιημένους όγκους ιστολογίας χωρίς έκφραση MYC / MYCN είχαν ρυθμό EFS 3 ετών 63,1% (± 13,6%) και ρυθμό OS 3 ετών 83,5% (± 9,4%).
• Τα τριετή ποσοστά EFS σε ασθενείς με ενίσχυση MYCN , υψηλή έκφραση MYCN και υψηλή έκφραση MYC ήταν 48,1% (± 11,5%), 46,2% (± 12%) και 43,4% (± 23,1%), αντίστοιχα, και τα ποσοστά OS ήταν 65,8% (± 11,1%), 63,2% (± 12,1%) και 63,5% (± 19,2%), αντίστοιχα.
• Επιπλέον, όταν η υψηλή έκφραση των πρωτεϊνών MYC και MYCN υποβλήθηκε σε πολυπαραγοντική ανάλυση με άλλους προγνωστικούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένης της ενίσχυσης γονιδίων MYC / MYCN , η υψηλή έκφραση πρωτεΐνης MYC και MYCN ήταν ανεξάρτητη από άλλους προγνωστικούς δείκτες.

Κινασές υποδοχέα νευροτροφίνης

Η έκφραση των κινασών των υποδοχέων νευροτροφίνης και των προσδεμάτων αυτών ποικίλλει μεταξύ όγκων υψηλού κινδύνου και χαμηλού κινδύνου. Το TrkA βρίσκεται σε όγκους χαμηλού κινδύνου και η απουσία του συμπλοκοποιητή του NGF θεωρείται ότι οδηγεί σε αυθόρμητη υποχώρηση όγκου. Αντίθετα, το TrkB βρίσκεται σε όγκους υψηλού κινδύνου που εκφράζουν επίσης τον προσδέτη του, το BDNF, το οποίο προάγει την ανάπτυξη και επιβίωση των κυττάρων του νευροβλαστώματος. [ 34 ]

Αναστολή του ανοσοποιητικού συστήματος

Τα αντισώματα αντι-GD2, μαζί με τη ρύθμιση του ανοσοποιητικού συστήματος για την ενίσχυση της δράσης του αντινευροβλαστώματος του αντισώματος, χρησιμοποιούνται συχνά για να βοηθήσουν στη θεραπεία του νευροβλαστώματος. Η κλινική αποτελεσματικότητα ενός τέτοιου αντισώματος οδήγησε στην έγκριση του dinutuximab από την Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ. Η ανταπόκριση του ασθενούς στην ανοσοθεραπεία μπορεί, εν μέρει, να οφείλεται σε διαφοροποίηση της ανοσολογικής λειτουργίας μεταξύ των ασθενών. Ένα αντίσωμα αντι-GD2, που ονομάζεται 3F8 , που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του νευροβλαστώματος αποκλειστικά σε ένα ίδρυμα, χρησιμοποιεί φυσικά φονικά κύτταρα για να σκοτώσει τα κύτταρα του νευροβλαστώματος. Ωστόσο, τα φυσικά δολοφονικά κύτταρα μπορούν να ανασταλούν από την αλληλεπίδραση αντιγόνων HLA και υποτύπων υποδοχέα ανοσοσφαιρίνης φονιάς (KIR). [ 35 , 36] Αυτό το εύρημα επιβεβαιώθηκε και επεκτάθηκε με ανάλυση των αποτελεσμάτων για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία στην εθνική τυχαιοποιημένη μελέτη COG-ANBL0032 (NCT00026312) με το αντι-GD2 αντίσωμα dinutuximab σε συνδυασμό με παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων-μακροφάγων και ιντερλευκίνη-2. Η μελέτη διαπίστωσε ότι ορισμένοι γονότυποι συνδετήρα KIR / KIR συσχετίστηκαν με καλύτερα αποτελέσματα για ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ανοσοθεραπεία. [ 37 ] [ Επίπεδο απόδειξης: 1Α] Η παρουσία ανασταλτικών συνδετήρων KIR / KIR συσχετίστηκε με μειωμένη επίδραση της ανοσοθεραπείας. Έτσι, τα γονίδια του ανοσοποιητικού συστήματος του ασθενούς βοηθούν στον προσδιορισμό της απόκρισης στην ανοσοθεραπεία για το νευροβλάστωμα. Απαιτούνται πρόσθετες μελέτες για να καθοριστεί εάν αυτός ο γονότυπος του ανοσοποιητικού συστήματος μπορεί να καθοδηγήσει την επιλογή του ασθενούς για ορισμένες ανοσοθεραπείες.

(Βλέπε την περίληψη PDQ για Νευροβλάστωμα Θεραπεία για πληροφορίες σχετικά με την αντιμετώπιση των νευροβλάστωμα.)

Ρετινοβλάστωμα

Το ρετινοβλάστωμα είναι ένας όγκος που εμφανίζεται σε κληρονομικές (25% –30%) και μη κληρονομικές (70% –75%) μορφές. Η κληρονομική ασθένεια ορίζεται από την παρουσία μιας γενετικής μετάλλαξης του γονιδίου RB1 . Αυτή η μετάλλαξη της βλαστικής σειράς μπορεί να κληρονομήθηκε από έναν προσβεβλημένο πρόγονο (25% των περιπτώσεων) ή μπορεί να είχε συμβεί σε ένα μικρόβιο κύτταρο πριν από τη σύλληψη ή στη μήτρα κατά τη διάρκεια της πρώιμης εμβρυογένεσης σε ασθενείς με σποραδική νόσο (75% των περιπτώσεων) Η παρουσία θετικού οικογενειακού ιστορικού ή διμερούς ή πολυεστιακής νόσου υποδηλώνει κληρονομική ασθένεια.

Το κληρονομικό ρετινοβλάστωμα μπορεί να εκδηλωθεί ως μονομερής ή διμερής ασθένεια. Η διείσδυση της μετάλλαξης RB1 (πλευρικότητα, ηλικία κατά τη διάγνωση και αριθμός όγκων) εξαρτάται πιθανώς από ταυτόχρονους γενετικούς τροποποιητές όπως οι πολυμορφισμοί MDM2 και MDM4 . [ 1 , 2 ] Όλα τα παιδιά με διμερή νόσο και περίπου το 15% των ασθενών με μονομερή η νόσος θεωρείται ότι έχει την κληρονομική μορφή, παρόλο που μόνο το 25% έχει προσβεβλημένο γονέα.

Τα παιδιά με κληρονομικό ρετινοβλάστωμα τείνουν να διαγιγνώσκονται σε νεότερη ηλικία από ό, τι τα παιδιά με τη μη κληρονομική μορφή της νόσου. Θεωρήθηκε ότι το μονομερές ρετινοβλάστωμα σε παιδιά ηλικίας κάτω του 1 έτους εγείρει ανησυχία για την παρουσία κληρονομικής νόσου, ενώ τα μεγαλύτερα παιδιά με μονομερή όγκο είναι πιθανότερο να έχουν τη μη κληρονομική μορφή της νόσου. [ 3 ] Ωστόσο, σε αναδρομική έκθεση ιδρύματος για 182 ασθενείς με μονομερές αμφιβληστροειδοβλάστωμα, ασθενείς με θετικό γενετικό αποτέλεσμα (n = 32) διαγνώστηκαν σε μέση ηλικία 26 μηνών και ασθενείς χωρίς γενετικά αποτελέσματα διαγνώστηκαν σε μέση ηλικία 22 μηνών ( P = .31) [ 4 ]

Το γονιδιωματικό τοπίο του ρετινοβλαστώματος οφείλεται σε αλλοιώσεις στο RB1 που οδηγούν σε διαλληλική αδρανοποίηση. [ 5 , 6 ] Μια σπάνια αιτία απενεργοποίησης του RB1 είναι η χρωμοτριψία, η οποία μπορεί να είναι δύσκολο να εντοπιστεί με συμβατικές μεθόδους. [ 7 ]

Άλλα επαναλαμβανόμενα γονιδιωματικό αλλαγές που συμβαίνουν σε μια μικρή μειοψηφία όγκων περιλαμβάνουν BCOR μετάλλαξη / διαγραφής, MYCN ενίσχυση, και OTX2 ενίσχυση [. 5 – 7 ] Μια μελέτη των 1.068 μονομερούς μη οικογενείς όγκους ρετινοβλάστωμα ανέφερε ότι ένα μικρό ποσοστό των περιπτώσεων (περίπου 3%) δεν διέθετε στοιχεία για απώλεια RB1 . Περίπου το ήμισυ αυτών των περιπτώσεων χωρίς ενδείξεις απώλειας RB1 (που αντιπροσωπεύουν περίπου το 1,5% του όλου μονομερούς μη-οικογενειακού ρετινοβλάστωμα) έδειξε ενίσχυση MYCN . [ 6 ] Η λειτουργική κατάσταση της πρωτεΐνης του ρετινοβλαστώματος (pRb) θεωρείται ότι είναι ανενεργή στο ρετινοβλάστωμα με το MYCNενίσχυση. Αυτό υποδηλώνει ότι η αδρανοποίηση της RB1 με μετάλλαξη ή αδρανείς pRb είναι μια απαίτηση για την ανάπτυξη των ρετινοβλάστωμα, ανεξάρτητα από MYCN ενίσχυσης. [ 8 ]

Συνιστάται γενετική συμβουλευτική για όλους τους ασθενείς με ρετινοβλάστωμα. ( Για περισσότερες πληροφορίες, ανατρέξτε στην ενότητα Γενετική συμβουλευτική της περίληψης PDQ σχετικά με τη θεραπεία με ρετινοβλάστωμα .)

(Βλέπε την περίληψη PDQ για ρετινοβλάστωμα Θεραπεία για πληροφορίες σχετικά με την αντιμετώπιση της ρετινοβλάστωμα.)

Wilms Tumor

Μοριακά χαρακτηριστικά του όγκου Wilms

Ο όγκος του Wilms μπορεί να προκύψει κατά τη διάρκεια της εμβρυογένεσης στο φόντο ενός κατά τα άλλα γενετικά φυσιολογικού νεφρού, ή μπορεί να προκύψει από σωματικές γενετικές αλλοιώσεις σωματικών γενετικών που βρίσκονται σε ιστολογικά και λειτουργικά φυσιολογικούς νεφρούς. Η υπερμεθυλίωση του H19 , ένα γνωστό συστατικό ενός υποσυνόλου όγκων Wilms, είναι μια πολύ συχνή γενετική ανωμαλία που βρίσκεται σε αυτές τις φυσιολογικές εμφανιζόμενες περιοχές πρόδρομων βλαβών. [ 1 ]

Μία μελέτη πραγματοποίησε αλληλουχία σε όλο το γονιδίωμα, έκφραση mRNA και miRNA, αριθμό αντιγράφου DNA και ανάλυση μεθυλίωσης σε 117 όγκους Wilms ακολουθούμενη από στοχευμένη αλληλούχιση 651 όγκων Wilms. [ 2 ] Οι όγκοι επιλέχθηκαν για οποιαδήποτε ευνοϊκή ιστολογία (FH) Wilms που υποτροπιάζοντες ή άτομα με διάχυτη αναπλασία. Η μελέτη έδειξε τα εξής: [ 2 ]

• Οι όγκοι του Wilms εμφανίζονται συνήθως μέσω περισσότερων από ενός γενετικών γεγονότων.
• Οι όγκοι Wilms εμφανίζουν διαφορές στην έκφραση γονιδίων και στα πρότυπα μεθυλίωσης με διαφορετικές γενετικές εκτροπές.
• Οι όγκοι Wilms έχουν μεγάλο αριθμό υποψήφιων γονιδίων οδήγησης, τα περισσότερα από τα οποία μεταλλάσσονται σε λιγότερο από 5% των όγκων Wilms.
• Οι όγκοι του Wilms έχουν επαναλαμβανόμενες μεταλλάξεις σε γονίδια με κοινές λειτουργίες, με τα περισσότερα να εμπλέκονται είτε σε πρώιμη νεφρική ανάπτυξη είτε σε επιγενετική ρύθμιση (π.χ. τροποποιήσεις χρωματίνης, επιμήκυνση μεταγραφής και miRNA).

Περίπου το ένα τρίτο των περιπτώσεων όγκου Wilms περιλαμβάνει μεταλλάξεις σε WT1 , CTNNB1 ή WTX . [ 3 , 4 ] Ένα άλλο υποσύνολο περιπτώσεων όγκου Wilms προκύπτει από μεταλλάξεις σε γονίδια επεξεργασίας miRNA (miRNAPG), συμπεριλαμβανομένων των DROSHA , DGCR8 , DICER1 και XPO5 . [ 5 – 8 ] Άλλα γονίδια κρίσιμα για την πρώιμη νεφρική ανάπτυξη που μεταλλάσσονται επαναλαμβανόμενα στον όγκο Wilms περιλαμβάνουν τα SIX1 και SIX2 (παράγοντες μεταγραφής που παίζουν βασικούς ρόλους στην πρώιμη νεφρική ανάπτυξη), [ 5 , 6 ] EP300, CREBBP και MYCN . [ 2 ] Από τις μεταλλάξεις στους όγκους Wilms, το 30% έως 50% φαίνεται να συγκλίνει στη διαδικασία της μεταγραφικής επιμήκυνσης στη νεφρική ανάπτυξη και περιλαμβάνει τα γονίδια MLLT1 , BCOR , MAP3K4 , BRD7 και HDAC4 . [ 2] ] Ο αναπλαστικός όγκος Wilms χαρακτηρίζεται από την παρουσία μεταλλάξεων ΤΡ53 .

Αυξημένα ποσοστά όγκου Wilms παρατηρούνται σε ασθενείς με αριθμό γενετικών διαταραχών, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου WAGR (όγκος Wilms, ανυδρία, ανωμαλίες των ουρογεννητικών ουσιών και διανοητική καθυστέρηση), σύνδρομο Beckwith-Wiedemann, ημιυπερτροφία, σύνδρομο Denys-Drash και σύνδρομο Perlman. [ 9 ] Άλλες γενετικές αιτίες που έχουν παρατηρηθεί σε οικογενείς περιπτώσεις όγκου Wilms περιλαμβάνουν βλαστικής γραμμής μεταλλάξεις σε ΥΠΟΛΟΙΠΟ και CTR9 . [ 10 , 11 ]

Τα γονιδιωματικά και γενετικά χαρακτηριστικά του όγκου Wilms συνοψίζονται παρακάτω.

Γονίδιο WT1

Το γονίδιο WT1 βρίσκεται στο βραχίονα του χρωμοσώματος 11 (11p13). Το WT1 είναι ένας παράγοντας μεταγραφής που απαιτείται για φυσιολογική ουρογεννητική ανάπτυξη και είναι σημαντικός για τη διαφοροποίηση του νεφρικού βλαστώματος. [ 12 ] Οι μεταλλάξεις WT1 παρατηρούνται σε 10% έως 20% των περιπτώσεων σποραδικού όγκου Wilms. [ 3 , 12 , 13 ]

Ο όγκος Wilms με μετάλλαξη WT1 χαρακτηρίζεται από τα ακόλουθα:

• Η απόδειξη της ενεργοποίησης της οδού WNT ενεργοποιώντας μεταλλάξεις στο γονίδιο CTNNB1 είναι συχνή. [ 13 – 15 ]
• Η απώλεια ετεροζυγωτικότητας (LOH) στα 11p15 παρατηρείται συνήθως, καθώς η πατρική μητρική γονιδία για το χρωμόσωμα 11 αντιπροσωπεύει έναν κοινό μηχανισμό για την απώλεια του υπόλοιπου φυσιολογικού αλληλόμορφου WT1 . [ 13 , 16 ]
• Τα νεφρογενή υπόλοιπα είναι καλοήθεις εστίες εμβρυϊκών νεφρικών κυττάρων που παραμένουν ασυνήθιστα στη μεταγεννητική ζωή. Η ενδοοβική νεφρογενής ανάπαυση εμφανίζεται σε περίπου 20% των περιπτώσεων όγκου Wilms Έχουν παρατηρηθεί σε υψηλά ποσοστά σε περιπτώσεις με γενετικά σύνδρομα που έχουν WT1 μεταλλάξεις όπως WAGR και Denys-Drash σύνδρομα. [ 17 Οι] ενδοπνευμονικό νεφρογενής στηρίζεται επίσης παρατηρηθεί σε περιπτώσεις με σποραδικές WT1 και MLLT1 μεταλλάξεις. [ 18 , 19 ]
• Οι μεταλλάξεις της βλαστικής γραμμής WT1 είναι ασυνήθιστες (2% –4%) σε μη συνδρόμους όγκους Wilms. [ 20 , 21 ]
• WT1 μεταλλάξεις και 11p15 ΑΕ συσχετίστηκαν με την υποτροπή σε ασθενείς με πολύ χαμηλού κινδύνου Wilms όγκου σε μία μελέτη 56 ασθενών που δεν είχαν λάβει χημειοθεραπεία. [ 22 ] Τα ευρήματα αυτά πρέπει επικύρωσης, αλλά μπορεί να παρέχει βιοδείκτες για στρωματοποίηση των ασθενών στο μέλλον.

Οι μεταλλάξεις Germline WT1 είναι πιο συχνές σε παιδιά με όγκο Wilms και ένα από τα ακόλουθα:

• Σύνδρομο WAGR, σύνδρομο Denys-Drash, [ 23 ] ή σύνδρομο Frasier. [ 24 ]
• Γεννητικές ανωμαλίες, συμπεριλαμβανομένων των υποσπαδειών και του κρυπτορχιδισμού.
• Διμερής όγκος Wilms.
• Ο μονόπλευρος όγκος Wilms με νεφρογόνο στηρίζεται στο αντίπλευρο νεφρό.
• Στρωματική και ραβδομυωματώδης διαφοροποίηση.

Βλαστικής γραμμής WT1 σημειακές μεταλλάξεις παράγουν γενετικά σύνδρομα που χαρακτηρίζονται από νεφροπάθεια, 46XY διαταραχή της ανάπτυξης του φύλου, και ποικίλες κινδύνους Wilms όγκου. [ 25 , 26 ], συνθήκες Συνδρομική με βλαστικής γραμμής WT1 μεταλλάξεις περιλαμβάνουν το σύνδρομο WAGR, σύνδρομο Denys-Drash, [ 23 ] και Σύνδρομο Frasier. [ 24 ]

• Σύνδρομο WAGR. Τα παιδιά με σύνδρομο WAGR βρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο (περίπου 50%) των αναπτυσσόμενων Wilms όγκου. [ 27 ] WAGR σύνδρομο αποτελέσματα από διαγραφές σε χρωμόσωμα 11p13 που περιλαμβάνουν ένα σύνολο συνεχόμενων γονίδια που περιλαμβάνουν το WT1 και Pax6 γονίδια.

Η απενεργοποίηση μεταλλάξεων ή εξαλείψεων στο γονίδιο PAX6 οδηγεί σε ανυδρία, ενώ η διαγραφή του WT1 αποδίδει τον αυξημένο κίνδυνο όγκου Wilms. Η απώλεια του γονιδίου LMO2 έχει συσχετιστεί με μια συχνότερη ανάπτυξη όγκου Wilms σε ασθενείς με συγγενή ανυδρία και διαγραφές περιοχής WAGR. [ 28 ] [ Επίπεδο απόδειξης: 3iii ] Η σποραδική ανυδρία στην οποία το WT1 δεν διαγράφεται δεν σχετίζεται με αυξημένη κίνδυνος όγκου Wilms. Κατά συνέπεια, τα παιδιά με οικογενειακή ανειδία, που συμβαίνουν γενικά για πολλές γενιές, και χωρίς νεφρικές ανωμαλίες, έχουν ένα φυσιολογικό γονίδιο WT1 και δεν διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο όγκου Wilms. [ 29 , 30]

Wilms όγκου σε παιδιά με σύνδρομο WAGR χαρακτηρίζεται από μία περίσσεια των διμερών νόσου, ενδοπνευμονικό νεφρογενής παύσεις, πρώιμη ηλικία κατά τη διάγνωση, και στρωματικά-κυρίαρχο ιστολογία σε όγκους FH. [ 31 ] Η νοητική υστέρηση στο σύνδρομο WAGR μπορεί να είναι δευτερεύουσα σε διαγραφή άλλων γονίδια, συμπεριλαμβανομένων των SLC1A2 ή BDNF . [ 32 ]

• Σύνδρομο Denys-Drash. Το σύνδρομο Denys-Drash χαρακτηρίζεται από νεφρωσικό σύνδρομο που προκαλείται από διάχυτη μεσαγγειακή σκλήρυνση, XY ψευδοαιρμοφροδίτιδα και αυξημένο κίνδυνο όγκου Wilms (> 90%).

Οι μεταλλάξεις WT1 στο σύνδρομο Denys-Drash είναι συχνότερα μεταλλάξεις παραλείψεων στα εξόνια 8 και 9, οι οποίες κωδικοποιούν την περιοχή δέσμευσης DNA του WT1 . [ 23 ]

• Σύνδρομο Frasier. Το σύνδρομο Frasier χαρακτηρίζεται από προοδευτική νεφροπάθεια που προκαλείται από εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρωση, γοναδοβλάστωμα και ψευδοαιρμοφροδίτιδα XY.

Οι μεταλλάξεις WT1 στο σύνδρομο Frasier συμβαίνουν συνήθως στο ιντρόνιο 9 στην τοποθεσία KTS και δημιουργούν μια εναλλακτική παραλλαγή ματίσματος, εμποδίζοντας έτσι την παραγωγή της συνήθως πιο άφθονης ισομορφής WT1 + KTS. [ 33 ]

Μελέτες που αξιολογούν τους συσχετισμούς γονότυπου / φαινοτύπου των μεταλλάξεων WT1 έχουν δείξει ότι ο κίνδυνος όγκου Wilms είναι υψηλότερος για τις μεταλλάξεις περικοπής (14 από 17 περιπτώσεις, 82%) και χαμηλότερος για μεταλλάξεις απώλειας (27 από 67 περιπτώσεις, 42%). Ο κίνδυνος είναι χαμηλότερος για μεταλλάξεις στο σημείο ματίσματος KTS (1 από 27 περιπτώσεις, 4%). [ 25 , 26 ] Ο όγκος των διμερών Wilms ήταν πιο συχνός σε περιπτώσεις με μεταλλάξεις που περικοπούν από WT1 (9 από 14 περιπτώσεις) από ό, τι σε περιπτώσεις με μεταλλάξεις απώλειας WT1 (3 από 27 περιπτώσεις). [ 25 , 26 ] Αυτές οι γονιδιωματικές μελέτες επιβεβαιώνουν προηγούμενες εκτιμήσεις για αυξημένο κίνδυνο όγκου Wilms για παιδιά με σύνδρομο Denys-Drash και χαμηλό κίνδυνο όγκου Wilms για παιδιά με σύνδρομο Frasier.

CTNNB1 γονίδιο

CTNNB1 είναι ένα από τα πιο συχνά μεταλλαγμένα γονίδια σε όγκο Wilms, αναφερθεί ότι εμφανίζεται στο 15% των ασθενών με Wilms όγκου. [ 2 , 4 , 13 , 15 , 34 ] Αυτές CTNNB1 μεταλλάξεις έχουν ως αποτέλεσμα την ενεργοποίηση της οδού WNT, η οποία παίζει εξέχουσα θέση στον αναπτυσσόμενο νεφρό. [ 35 ] Οι μεταλλάξεις CTNNB1 συμβαίνουν συνήθως με μεταλλάξεις WT1 και οι περισσότερες περιπτώσεις όγκου Wilms με μεταλλάξεις WT1 έχουν ταυτόχρονη μετάλλαξη CTNNB1 . [ 13 , 15 , 34] Η ενεργοποίηση της β-κατενίνης παρουσία ανέπαφης πρωτεΐνης WT1 φαίνεται να είναι ανεπαρκής για την προώθηση της ανάπτυξης όγκων επειδή οι μεταλλάξεις CTNNB1 σπάνια εντοπίζονται απουσία μετάλλαξης WT1 ή WTX , εκτός εάν συνδέονται με μετάλλαξη MLLT1 . [ 4 , 36 ] Οι μεταλλάξεις CTNNB1 φαίνεται να είναι καθυστερημένα συμβάντα στην ανάπτυξη όγκου Wilms επειδή βρίσκονται σε όγκους αλλά όχι σε νεφρογόνα υπόλοιπα. [ 18 ]

Γονίδιο WTX στο χρωμόσωμα Χ

Το WTX , που ονομάζεται επίσης AMER1 , βρίσκεται στο χρωμόσωμα X στο Xq11.1. Μεταβάλλεται στο 15% έως 20% των περιπτώσεων όγκου Wilms. [ 3 , 4 , 13 , 37 , 38 ] Οι μεταλλάξεις της γερμανικής γραμμής στο WTX προκαλούν δυσπλασία οστικής σκλήρυνσης, οστεοπαθητική ραβδώσεις με κρανιακή σκλήρυνση ( MIM300373Έξοδος από την αποποίηση ευθυνών[ 39 ] Παρά το γεγονός ότι έχουν μεταλλάξεις βλαστικής γραμμής WTX , τα άτομα με οστεοπαθητική ραβδωτή συγγενή δεν έχουν προδιάθεση για ανάπτυξη όγκου. [ 39 ] Η πρωτεΐνη WTX φαίνεται να εμπλέκεται τόσο στην αποικοδόμηση της β-κατενίνης όσο και στην ενδοκυτταρική κατανομή της πρωτεΐνης APC. [ 36 , 40 ] Το WTX συνήθως μεταβάλλεται με διαγραφές που αφορούν μέρος ή ολόκληρο το γονίδιο WTX , με λιγότερο επιβλαβείς μεταλλάξεις σημείων να συμβαίνουν λιγότερο συχνά. [ 3 , 13 , 37 ] Οι περισσότερες περιπτώσεις όγκου Wilms με μεταβολές WTX έχουν επιγενετικές ανωμαλίες 11p15. [ 13 ]

Οι αλλοιώσεις του WTX κατανέμονται εξίσου μεταξύ ανδρών και γυναικών και η απενεργοποίηση του WTX δεν έχει εμφανή επίδραση στην κλινική παρουσίαση ή την πρόγνωση. [ 3 ]

Αποτύπωση περιοχών συμπλέγματος (ICRs) στο χρωμόσωμα 11p15 ( WT2 ) και σύνδρομο Beckwith-Wiedemann

Ένας δεύτερος τόπος όγκου Wilms, WT2 , χαρτογραφεί σε μια αποτυπωμένη περιοχή του χρωμοσώματος 11ρ15,5. όταν είναι μια μετάλλαξη βλαστικών γραμμών, προκαλεί σύνδρομο Beckwith-Wiedemann. Περίπου το 3% των παιδιών με όγκο Wilms έχουν επιγενετικές ή γενετικές αλλαγές στη βλαστική γραμμή στον ρυθμιστικό τόπο ανάπτυξης 11ρ15.5 χωρίς κλινικές εκδηλώσεις υπερανάπτυξης. Όπως τα παιδιά με σύνδρομο Beckwith-Wiedemann, αυτά τα παιδιά έχουν αυξημένη συχνότητα εμφάνισης διμερούς όγκου Wilms ή οικογενειακού όγκου Wilms. [ 32 ]

Περίπου το ένα πέμπτο των ασθενών με σύνδρομο Beckwith-Wiedemann που αναπτύσσουν όγκο Wilms με διμερή νόσο και μεταχρονική διμερή νόσο παρατηρείται επίσης. [ 29 , 41 , 42 ] όγκος που αναφέρθηκε στην National Wilms Tumor Study (NWTS). [ 42 , 43 ]

Περίπου το 80% των ασθενών με σύνδρομο Beckwith-Wiedemann έχουν μοριακό ελάττωμα του πεδίου 11p15. [ 44 ] Έχουν εντοπιστεί διάφοροι μοριακοί μηχανισμοί που διέπουν το σύνδρομο Beckwith-Wiedemann. Μερικές από αυτές τις ανωμαλίες είναι γενετικές (μεταλλάξεις της βλαστικής γραμμής του μητρικού αλληλόμορφου του CDKN1C , μητρική πατρική γονική ισοδυσία του 11ρ15 ή επανάληψη μέρους του τομέα 11ρ15) αλλά είναι πιο συχνά επιγενετικές (απώλεια μεθυλίωσης του μητρικού ICR2 / KvDMR1 ή κέρδος μεθυλίωσης του μητρικού ICR1 ). [ 32 , 45 ]

Αρκετά υποψήφια γονίδια στον τόπο WT2 περιλαμβάνουν τους δύο ανεξάρτητους αποτυπωμένους τομείς IGF2 / H19 και KIP2 / LIT1 . [ 45 ] Η LOH, η οποία επηρεάζει αποκλειστικά το μητρικό χρωμόσωμα, έχει ως αποτέλεσμα την υπερβολική ρύθμιση των πατρικώς ενεργών γονιδίων και τη σιωπή των μη ενεργών γονιδίων. Μια απώλεια ή αλλαγή του αποτυπώματος για γονίδια (αλλαγή στην κατάσταση μεθυλίωσης) σε αυτήν την περιοχή έχει επίσης παρατηρηθεί συχνά και έχει ως αποτέλεσμα τις ίδιες λειτουργικές παρεκκλίσεις. [ 32 , 44 , 45 ]

Μια σχέση μεταξύ επιγονότυπου και φαινοτύπου έχει δειχθεί στο σύνδρομο Beckwith-Wiedemann, με διαφορετικό ποσοστό καρκίνου στο σύνδρομο Beckwith-Wiedemann ανάλογα με τον τύπο αλλοίωσης της περιοχής 11p15. [ 46 ]

Οι ακόλουθοι τέσσερις κύριοι μοριακοί υπότυποι του συνδρόμου Beckwith-Wiedemann χαρακτηρίζονται από ειδικούς συσχετισμούς γονότυπου-φαινοτύπου:

1. ICR1 κέρδος μεθυλίωσης (ICR1-GoM). Πέντε τοις εκατό έως 10% των περιπτώσεων προκαλούνται από τελομερή ICR1-GoM, η οποία προκαλεί αμφότερη την παράλληλη έκφραση του γονιδίου IGF2 (συνήθως εκφράζεται μόνο από το πατρικό αλληλόμορφο) και τη μειωμένη έκφραση του ογκοκατασταλτικού γονιδίου Η19 . Η συχνότητα εμφάνισης όγκου Wilms είναι 22,8%. [ 47 ]
2. ICR2 απώλεια μεθυλίωσης (ICR2-LoM). Πενήντα τοις εκατό των περιπτώσεων με σύνδρομο Beckwith-Wiedemann προκαλούνται από ICR2-LoM, με αποτέλεσμα μειωμένη έκφραση του γονιδίου CDKN1C , που συνήθως εκφράζεται από το μητρικό χρωμόσωμα. Η επίπτωση του όγκου είναι πολύ χαμηλή (2,5%). [ 47 ]
3. Μονογονική δυστομία (UPD). Τροποποιημένη έκφραση και στις δύο αποτυπωμένες γονιδιακές συστάδες παρατηρείται σε μωσαϊκό UPD του χρωμοσώματος 11ρ15,5, αντιπροσωπεύοντας το 20% έως 25% των περιπτώσεων. Η συχνότητα εμφάνισης όγκου Wilms είναι 6,2%, ακολουθούμενη από ηπατοβλάστωμα (4,7%) και καρκίνωμα επινεφριδίων (1,5%). [ 47 ] Λιγότερο από το 1% των περιπτώσεων με σύνδρομο Beckwith-Wiedemann προκαλούνται από χρωμοσωμικές αναδιατάξεις που αφορούν την περιοχή 11p15.
4. Μεταλλάξεις CDKN1C . Οι μητρικώς κληρονομικές μεταλλάξεις απώλειας λειτουργίας CDKN1C αντιπροσωπεύουν περίπου το 5% των περιπτώσεων. Αυτός ο τύπος σχετίζεται με επίπτωση 4,3% του νευροβλαστώματος. [ 47 ]

Άλλοι όγκοι, όπως νευροβλάστωμα ή ηπατοβλάστωμα αναφέρθηκαν σε ασθενείς με πατρική 11p15 isodisomy [. 48 – 50 ]. Για τους ασθενείς με σύνδρομο Beckwith-Wiedemann, ο σχετικός κίνδυνος ανάπτυξης ηπατοβλάστωμα είναι 2.280 φορές εκείνο του γενικού πληθυσμού [ 42 ]

Η απώλεια της αποτύπωσης ή γονίδιο μεθυλίωσης είναι σπάνια σε άλλες θέσεις, υποστηρίζοντας την ειδικότητα της απώλειας της αποτύπωσης σε 11ρ15.5. [ 51 ] Είναι ενδιαφέρον ότι, Wilms όγκου σε ασιατικά παιδιά, η οποία λαμβάνει χώρα σε χαμηλότερη συχνότητα από ό, τι στην ευρωπαϊκή παιδιά, δεν σχετίζεται με είτε νεφρογενής υπόλοιπα ή IGF2 απώλεια αποτύπωσης. [ 52 ]

Άλλα γονίδια και χρωμοσωμικές αλλοιώσεις

Πρόσθετα γονίδια και χρωμοσωμικές αλλοιώσεις που έχουν εμπλακεί στην παθογένεση και τη βιολογία του όγκου Wilms περιλαμβάνουν τα ακόλουθα:

• 1q. Το κέρδος του χρωμοσώματος 1q σχετίζεται με ένα κατώτερο αποτέλεσμα και είναι ο μοναδικός ισχυρότερος προγνωστικός παράγοντας του αποτελέσματος. [ 53 , 54 ] Το κέρδος του χρωμοσώματος 1q είναι μία από τις πιο κοινές κυτταρογενετικές ανωμαλίες στον όγκο Wilms και παρατηρείται σε περίπου 30% των όγκων.

Σε μια ανάλυση του όγκου FH Wilms από 1.114 ασθενείς από NWTS-5 (COG-Q9401 / NCT00002611) , το 28% των όγκων εμφάνισε αύξηση 1q. [ 53 ]

• • Το ποσοστό 8ετούς επιβίωσης χωρίς συμβάντα (EFS) ήταν 77% για ασθενείς με κέρδος 1q και 90% για αυτούς που δεν είχαν κέρδος 1q ( P <.001). Σε κάθε στάδιο της νόσου, το κέρδος 1q συσχετίστηκε με κατώτερο EFS.
  • Το 8-ετή συνολικό ποσοστό επιβίωσης (OS) ήταν 88% για όσους είχαν κέρδος 1q και 96% για όσους δεν είχαν κέρδος 1q ( P <.001). Το λειτουργικό σύστημα ήταν σημαντικά κατώτερο σε περιπτώσεις με νόσο του σταδίου Ι ( P <.0015) και νόσου του σταδίου IV ( P = .011).
• 16q και 1p. Επιπρόσθετα γονίδια καταστολής όγκου ή εξέλιξης όγκων μπορεί να βρίσκονται στα χρωμοσώματα 16q και 1p, όπως αποδεικνύεται από την LOH για αυτές τις περιοχές στο 17% και 11% των περιπτώσεων όγκου Wilms, αντίστοιχα. [ 55 ]
  • Σε μεγάλες μελέτες NWTS, οι ασθενείς με ειδική όγκο απώλεια αυτών των τόπων είχαν σημαντικά χειρότερα ποσοστά επιβίωσης και λειτουργικού συστήματος χωρίς υποτροπές. Συνδυασμένη απώλεια 1p και 16q χρησιμοποιούνται για την επιλογή ασθενών με όγκο FH Wilms για πιο επιθετική θεραπεία στην τρέχουσα μελέτη της Ογκολογικής Ομάδας των Παιδιών (COG). Ωστόσο, μια μελέτη του Ηνωμένου Βασιλείου σε περισσότερους από 400 ασθενείς δεν διαπίστωσε σημαντική συσχέτιση μεταξύ διαγραφής 1p και κακής πρόγνωσης, αλλά μια κακή πρόγνωση συσχετίστηκε με 16q LOH. [ 56 ]
  • Μια ιταλική μελέτη 125 ασθενών, χρησιμοποιώντας θεραπεία αρκετά παρόμοια με αυτήν της μελέτης COG, διαπίστωσε σημαντικά χειρότερη πρόγνωση σε εκείνους με διαγραφές 1p αλλά όχι 16q διαγραφές. [ 57 ]

Αυτά τα αντικρουόμενα αποτελέσματα μπορεί να προκύψουν από τη μεγαλύτερη προγνωστική σημασία του κέρδους 1q που περιγράφεται παραπάνω. Το LOH των 16q και 1p χάνει σημασία ως ανεξάρτητοι προγνωστικοί δείκτες παρουσία κέρδους 1q. Ωστόσο, σε περίπτωση απουσίας του κέρδους 1q, LOH των 16q και 1π διατηρεί δυσμενείς προγνωστικούς επιπτώσεις τους. [ 53 ] Η LOH των 16q και 1ρ φαίνεται να προκύπτουν από σύμπλοκο χρωμοσωμική γεγονότα που οδηγούν σε 1q LOH ή κέρδος 1q. Η αλλαγή στο 1q φαίνεται να είναι το κρίσιμο ογκογενές γενετικό γεγονός. [ 58 ]

• miRNAPG. Μεταλλάξεις σε επιλεγμένα miRNAPG παρατηρούνται σε περίπου 20% των περιπτώσεων όγκου Wilms και φαίνεται να διαιωνίζουν την πρόγονη κατάσταση. [ 2 , 5 – 8 ] Τα προϊόντα αυτών των γονιδίων κατευθύνουν την ωρίμανση των miRNAs από τα αρχικά μεταγραφήματα pri-miRNA σε λειτουργικά κυτοπλασματικά miRNA (ανατρέξτε στο Σχήμα 10.) [ 59 ] Το πιο συχνά μεταλλαγμένο miRNAPG είναι το DROSHA , με μια επαναλαμβανόμενη μετάλλαξη (Ε1147Κ) που επηρεάζει ένα υπόλειμμα σύνδεσης μετάλλου του τομέα RNase IIIb, που αντιπροσωπεύει περίπου το 80% των όγκων που έχουν μείνει DROSHA. Άλλα miRNAPG που μεταλλάσσονται στον όγκο Wilms περιλαμβάνουν DGCR8 , DICER1 , TARBP2 , DIS3L2και XPO5 . Αυτές οι μεταλλάξεις είναι γενικά αμοιβαίως αποκλειστικές και φαίνεται να είναι επιβλαβείς και έχουν ως αποτέλεσμα την εξασθένιση της έκφρασης των miRNA που καταστέλλουν τον όγκο. Ένα εντυπωσιακό προκατάληψη φύλου σημειώθηκε σε μεταλλάξεις για DGCR8 (που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 22q11), με 38 από 43 περιπτώσεις (88%) που προκύπτουν σε κορίτσια. [ 5 , 6 ]

Οι μεταλλάξεις της γερμανικής γραμμής στο miRNAPG παρατηρούνται για τα DICER1 και DIS3L2 , με μεταλλάξεις στο πρώτο να προκαλούν σύνδρομο DICER1 και μεταλλάξεις στο τελευταίο που προκαλούν το σύνδρομο Perlman.

• • Το σύνδρομο DICER1 προκαλείται τυπικά από κληρονομικές περικοπές μεταλλάξεις στο DICER1 , με σχηματισμό όγκου μετά από απόκτηση μιας μετάλλαξης απώλειας σε μια περιοχή του εναπομείναντος αλληλίου του DICER1 (το πεδίο RNase IIIb) υπεύθυνο για την επεξεργασία miRNA που προέρχονται από τους βραχίονες των 5p των προ-miRNAs. [ 60 ] Οι όγκοι που σχετίζονται με το σύνδρομο DICER1 περιλαμβάνουν πλευροπνευμονικό βλάστωμα, κυστική Nephroma, όγκοι καλώδιο-στρωματικών ωοθηκών φύλου, πολυοζώδη βρογχοκήλη, και εμβρυϊκό ραβδομυοσάρκωμα. [ 60 ] Wilms όγκου είναι μια ασυνήθιστη παρουσίαση του συνδρόμου DICER1. Σε μία μελέτη, τρεις οικογένειες με σύνδρομο DICER1 περιελάμβαναν παιδιά με όγκο Wilms, με δύο από τις περιπτώσεις όγκου Wilms να δείχνουν το τυπικό δεύτερο DICER1μετάλλαξη στον τομέα RNase IIIb. [ 61 ] Μια άλλη μελέτη εντόπισε μεταλλάξεις DICER1 σε 2 από τις 48 οικογένειες όγκων Wilms. [ 62 ] Μεγάλες μελέτες αλληλουχίας των ομάδων όγκων Wilms έχουν επίσης παρατηρήσει περιστασιακές περιπτώσεις με μεταλλάξεις DICER1 . [ 6 , 7 ]
  • Το σύνδρομο Perlman είναι μια σπάνια διαταραχή υπερανάπτυξης που προκαλείται από μεταλλάξεις στο DIS3L2 , η οποία κωδικοποιεί μια ριβονουκλεάση που είναι υπεύθυνη για την αποικοδόμηση του miRNA πριν από το 7. [ 63 , 64 ] Η πρόγνωση του συνδρόμου Perlman είναι κακή, με υψηλό ποσοστό θνησιμότητας νεογνών. Σε μια έρευνα δημοσιευμένων περιπτώσεων συνδρόμου Perlman (N = 28), σε βρέφη που επέζησαν πέρα ​​από τη νεογνική περίοδο, περίπου τα δύο τρίτα εμφάνισαν όγκο Wilms και όλοι οι ασθενείς εμφάνισαν αναπτυξιακή καθυστέρηση. Η μακροσωμία του εμβρύου, ο ασκίτης και ο πολυυδραμνίος είναι συχνές εκδηλώσεις. [ 65 ]

ΜΕΓΕΘΥΝΣΗΣχήμα 10. Η οδός επεξεργασίας miRNA μεταλλάσσεται συνήθως στον όγκο Wilms. Η έκφραση του ώριμου miRNA ξεκινά με μεσολαβούμενη από RNA πολυμεράση μεταγραφή αλληλουχιών κωδικοποιημένων με DNA σε pri-miRNA, οι οποίες σχηματίζουν μια μακρά δίκλωνη φουρκέτα. Αυτή η δομή στη συνέχεια διασπάται από ένα σύμπλεγμα Drosha και DGCR8 σε μια μικρότερη φουρκέτα προ-miRNA, η οποία εξάγεται από τον πυρήνα και στη συνέχεια διασπάται από τους Dicer (μια RNase) και TRBP (με ειδικότητα για dsRNA) για να αφαιρέσετε το βρόχο φουρκέτας και να φύγετε δύο μονόκλωνα miRNA. Ο λειτουργικός κλώνος συνδέεται με τις πρωτεΐνες Argonaute (Ago2) στο σύμπλεγμα σιγαστήρα που προκαλείται από RNA (RISC), όπου καθοδηγεί το σύμπλοκο στο mRNA-στόχο του, ενώ ο μη λειτουργικός κλώνος αποικοδομείται. Η στόχευση των mRNA με αυτήν τη μέθοδο οδηγεί σε σίγαση του mRNA με διάσπαση του mRNA, καταστολή μετάφρασης ή νεκενυλίωση. Το Let-7 miRNAs είναι μια οικογένεια miRNA που εκφράζεται ιδιαίτερα σε ESCs με κατασταλτικές ιδιότητες όγκου. Σε περιπτώσεις στις οποίες το LIN28 υπερεκφράζεται, το LIN28 δεσμεύεται σε pre-Let-7 miRNA, εμποδίζοντας τη σύνδεση του DICER και οδηγεί σε ενεργοποιημένη με LIN28 πολυουριδυλίωση με TUT4 ή TUT7, προκαλώντας αμοιβαία DIS3L2 μεσολαβούμενη αποικοδόμηση των Let-7 pre-miRNAs. Τα γονίδια που εμπλέκονται στην επεξεργασία miRNA που έχουν συσχετιστεί με όγκο Wilms επισημαίνονται με μπλε (αδρανοποίηση) και πράσινο (ενεργοποίηση) και περιλαμβάνουν DROSHA, DGCR8, XPO5 (κωδικοποίηση exportin-5), DICER1, TARBP2, DIS3L2 και LIN28. Πνευματικά δικαιώματα © 2015 προκαλώντας αμοιβαία DIS3L2 μεσολαβούμενη αποικοδόμηση Let-7 pre-miRNAs. Τα γονίδια που εμπλέκονται στην επεξεργασία miRNA που έχουν συσχετιστεί με όγκο Wilms επισημαίνονται με μπλε (αδρανοποίηση) και πράσινο (ενεργοποίηση) και περιλαμβάνουν DROSHA, DGCR8, XPO5 (κωδικοποίηση exportin-5), DICER1, TARBP2, DIS3L2 και LIN28. Πνευματικά δικαιώματα © 2015 προκαλώντας αμοιβαία μεσολάβηση DIS3L2 αποικοδόμησης Let-7 pre-miRNAs. Τα γονίδια που εμπλέκονται στην επεξεργασία miRNA που έχουν συσχετιστεί με όγκο Wilms επισημαίνονται με μπλε (αδρανοποίηση) και πράσινο (ενεργοποίηση) και περιλαμβάνουν DROSHA, DGCR8, XPO5 (κωδικοποίηση exportin-5), DICER1, TARBP2, DIS3L2 και LIN28. Πνευματικά δικαιώματα © 2015Hohenstein et al .; Δημοσιεύθηκε από το Cold Spring Harbor Laboratory Press. Genes Dev. 2015 Μαρ 1; 29 (5): 467–482. doi: 10.1101 / gad.256396.114Έξοδος από την αποποίηση ευθυνών. Αυτό το άρθρο διανέμεται αποκλειστικά από το Cold Spring Harbor Laboratory Press με άδεια Creative Commons (Attribution-NonCommercial 4.0 International), όπως περιγράφεται στη διεύθυνση http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/Έξοδος από την αποποίηση ευθυνών.

• SIX1 και SIX2 . Τα SIX1 και SIX2 είναι εξαιρετικά ομόλογοι παράγοντες μεταγραφής που διαδραματίζουν βασικούς ρόλους στην πρώιμη νεφρική ανάπτυξη και εκφράζονται στο μεσενεφρικό μεσεγχύμα, όπου διατηρούν τον μεσεγχυματικό προγονικό πληθυσμό. Η συχνότητα τωνμεταλλάξεων SIX1 είναι 3% έως 4% στον όγκο Wilms και η συχνότητα τωνμεταλλάξεων SIX2 στον όγκο Wilms είναι 1% έως 3%. [ 5 , 6 ] Σχεδόν όλες οιμεταλλάξεις SIX1 και SIX2 βρίσκονται στο εξόνιο 1 και έχουν ως αποτέλεσμα μετάλλαξη γλουταμίνης προς αργινίνη στη θέση 177. Μεταλλάξεις σε WT1 , WTX και CTNNB1είναι σπάνια σε περιπτώσεις με μεταλλάξεις SIX1 / SIX2 ή miRNAPG. Αντίθετα, οι μεταλλάξεις SIX1 / SIX2 και οι μεταλλάξεις miRNAPG τείνουν να εμφανίζονται μαζί. Στον όγκο Wilms, οι μεταλλάξεις SIX1 και SIX2 σχετίζονται με τον υψηλού κινδύνου βλαστοκύτταρο υπότυπο και με την παρουσία αδιαφοροποίητου βλαστώματος σε δείγματα που δεν είχαν προηγηθεί χημειοθεραπεία. [ 5 , 6 ]
• MLLT1 . Περίπου 4% των περιπτώσεων όγκων Wilms έχουν μεταλλάξεις στο εντόνως διατηρημένη Yeats τομέα της MLLT1 ( ENL ), ένα γονίδιο που είναι γνωστό ότι εμπλέκονται σε μεταγραφική επιμήκυνση από την RNA πολυμεράση II κατά τη διάρκεια της πρώιμης ανάπτυξης. [ 19 ] Οι μεταλλαγμένη πρωτεΐνη δείχνει MLLT1 αλλάζει με σύνδεση προς ακετυλιωμένη ουρές ιστόνης. Ασθενείς με MLLT1 όγκοι που βρίσκονται σε νεότερη ηλικία και έχουν υψηλό επιπολασμό πρόδρομων ενδοοβικών νεφρογενών υπολειμμάτων, υποστηρίζοντας ένα μοντέλο με το οποίο ενεργοποιώνταςμεταλλάξεις MLLT1 νωρίς στην νεφρική ανάπτυξη έχουν ως αποτέλεσμα την ανάπτυξη όγκου Wilms.
• TP53 (γονίδιο καταστολής όγκων). Τα περισσότερα περιστατικά όγκου αναπλαστικού Wilms δείχνουν μεταλλάξεις στογονίδιο καταστολής όγκου ΤΡ53 . [ 66 – 68 ] Το ΤΡ53 μπορεί να είναι χρήσιμο ως δυσμενής προγνωστικός δείκτης. [ 66 , 67 ]

Σε μια μελέτη 118 ασθενών με προοπτική ταυτοποίηση με διάχυτο αναπλαστικό όγκο Wilms που καταγράφηκαν στη δοκιμή NWTS-5, 57 ασθενείς (48%) παρουσίασαν μεταλλάξεις TP53 , 13 ασθενείς (11%) παρουσίασαν απώλεια αριθμού τμηματικών αντιγράφων TP53 χωρίς μετάλλαξη και 48 ασθενείς ( 41%) δεν είχαν και τα δύο (άγριου τύπου TP53 [wt TP53 ]). Όλες οι μεταλλάξεις ΤΡ53 ανιχνεύθηκαν με αλληλουχία μόνο. Ασθενείς με νόσο του σταδίου III ή του σταδίου IV με βάρος TP53 είχαν σημαντικά χαμηλότερο ποσοστό υποτροπής και ποσοστό θνησιμότητας από ό, τι οι ασθενείς με ανωμαλίες TP53 ( P = 0,00006 και P= .00007, αντίστοιχα). Η κατάσταση TP53 δεν είχε καμία επίδραση σε ασθενείς με όγκους σταδίου Ι ή σταδίου ΙΙ. [ 69 ]

• • Η εις βάθος ανάλυση ενός υποσυνόλου 39 ασθενών με διάχυτο αναπλαστικό όγκο Wilms έδειξε ότι 7 ασθενείς (18%) ήταν TP53 . Αυτοί οι όγκοι ΤΡ53 έδειξαν ενδείξεις γονιδιακής έκφρασης ενεργοποίησης της οδού ρ53. Η αναδρομική ανασκόπηση παθολογίας των όγκων κατά ΤΡ53 αποκάλυψε καθόλου ή πολύ χαμηλό όγκο αναπλασίας σε έξι από τους επτά όγκους. Αυτά τα δεδομένα υποστηρίζουν τον βασικό ρόλο της απώλειας TP53 στην ανάπτυξη αναπλασίας στον όγκο Wilms και υποστηρίζουν τη σημαντική κλινική επίδρασή της σε ασθενείς που έχουν υπολειμματική αναπλαστική νόσο μετά τη χειρουργική επέμβαση. [ 69 ]
• FBXW7 . Το FBXW7 , ένα συστατικό λιγκάσης ουμπικιτίνης, είναι ένα καθιερωμένο γονίδιο καταστολής του όγκου που έχει αναγνωριστεί ως επαναλαμβανόμενα μεταλλαγμένο με χαμηλούς ρυθμούς στον όγκο Wilms και σε άλλες κακοήθειες. Οι μεταλλάξεις αυτού του γονιδίου έχουν συσχετιστεί με ιστολογία επιθηλιακά-τύπο του όγκου [. 70 ]? [ 71 ] [ Επίπεδο αποδεικτικών στοιχείων: 3iii ]
• TRIM28 . Το TRIM28 κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη πολλαπλών τομέων που εμπλέκεται στη ρύθμιση πολλών κυτταρικών διεργασιών και είναι ένα αυτοσωματικό κυρίαρχο γονίδιο προδιάθεσης όγκου Wilms. Το TRIM28 αντιπροσωπεύει περίπου το 8% του οικογενειακού όγκου Wilms και το 2% του μη επιλεγμένου όγκου Wilms. Έχει παρατηρηθείισχυρή σχέση μεταξύ τωνμεταλλάξεων TRIM28 και του επιθηλιακού όγκου Wilms. τα περισσότερα άτομα μεμετάλλαξη TRIM28 έχουν όγκο Wilms κυρίως επιθηλιακής ιστολογίας. Σε 33 άτομα με συνταγματικές μεταλλάξεις που προδιαθέτουν για καρκίνο, 21 είχαν μετάλλαξη στο TRIM28 . Υπήρχε ένα ισχυρό αποτέλεσμα γονέα-προέλευσης, με τις δέκα κληρονομικές μεταλλάξεις να μεταδίδονται μητρικά. [ 71 ] [Επίπεδο αποδεικτικών στοιχείων: 3iii ]
• Σύνδρομο μικροδιαστολής 9q22.3. Οι ασθενείς με σύνδρομο μικροδιαστολής 9q22,3 έχουν αυξημένο κίνδυνο όγκου Wilms. [ 72 , 73 ] Η χρωμοσωμική περιοχή με διαγραφή της βλαστικής σειράς περιλαμβάνει PTCH1 , το γονίδιο που μεταλλάσσεται στο σύνδρομο Gorlin (σύνδρομο καρκινώματος βασικού κυττάρου nevoid που σχετίζεται με το οστεοσάρκωμα). Το σύνδρομο μικροδιαστολής 9q22.3 χαρακτηρίζεται από τα κλινικά ευρήματα του συνδρόμου Gorlin, καθώς και από την αναπτυξιακή καθυστέρηση και / ή τη διανοητική αναπηρία, τη μετοπική κρανιοσύνθεση, την αποφρακτική υδροκεφαλία, την προγεννητική και μεταγεννητική μακροσωμία και επιληπτικές κρίσεις. [ 72 ] Πέντε ασθενείς που παρουσίασαν όγκο στο πλαίσιο μιας συνταγματικής μικροδιαστολής 9q22.3 έχουν αναφερθεί. [ 73 – 75]
• MYCN . Η αύξηση του αριθμού αντιγραφής MYCN παρατηρήθηκε σε περίπου 13% των περιπτώσεων όγκου Wilms και ήταν πιο συχνή σε αναπλαστικές περιπτώσεις (7 από 23 περιπτώσεις, 30%) από ότι σε μη αναπλαστικές περιπτώσεις (11,2%). [ 76 ] Ενεργοποίηση μεταλλάξεων στο κωδικόνιο 44 ( Το p.P44L) ταυτοποιήθηκε περίπου στο 4% των περιπτώσεων όγκου Wilms. [ 76 ] Η αύξηση του αριθμού αντιγράφων της γερμανικής γραμμής στο MYCN έχει αναφερθεί σε μια διμερή περίπτωση όγκου Wilmsκαι αναφέρθηκε επίσης επανάληψη τηςμικροβιακής γραμμής MYCN για ένα παιδί με προγεννητική διμερή νεφροβλαστοκωματώδη και οικογενειακό ιστορικό νεφροβλαστώματος. [ 77 ]
• CTR9 . Απενεργοποιήσεως CTR9 μεταλλάξεις βλαστικής σειράς ταυτοποιήθηκαν σε 4 από τα 36 οικογενούς Wilms γενεαλογία όγκου. [ 11 , 78 ] CTR9 , η οποία βρίσκεται σε χρωμόσωμα 11p15.3, είναι ένα βασικό συστατικό του παράγοντα πολυμεράσης-σχετίζεται 1 σύμπλοκο (PAF1c), η οποία έχει πολλαπλές διαδραματίζει ρόλο στη ρύθμιση της πολυμεράσης II RNA και εμπλέκεται στην εμβρυονική οργανογένεση και στη διατήρηση της πολλαπλής εμβρυϊκής βλαστοκύτταρας.
• ΥΠΟΔΟΧΗ . Η απενεργοποίηση των μεταλλάξεων της βλαστικής γραμμής στο REST (κωδικοποίηση του παράγοντα μεταγραφής σίγασης RE1) εντοπίστηκε σε τέσσερα γενεαλογικά γενεαλογικά όπλα Wilms. [ 10 ] Το REST είναι ένας μεταγραφικός καταστολέας που λειτουργεί στην κυτταρική διαφοροποίηση και την εμβρυϊκή ανάπτυξη. Οι περισσότερεςμεταλλάξεις REST συγκεντρώθηκαν εντός του τμήματος του REST που κωδικοποιεί τον τομέα δέσμευσης DNA, και οι λειτουργικές αναλύσεις έδειξαν ότι αυτές οι μεταλλάξεις θέτουν σε κίνδυνο την καταγραφή της μεταγραφής REST. Όταν εξετάστηκαν γιαμεταλλάξεις REST , 9 από 519 άτομα με όγκο Wilms που δεν είχαν ιστορικό συγγενών με τη νόσο, είχαν θετικά αποτελέσματα για τη μετάλλαξη. Μερικοί είχαν γονείς που είχαν επίσης θετικά αποτελέσματα. [ 10 ] Αυτές οι παρατηρήσεις δείχνουν ότιΤο REST είναι ένα γονίδιο προδιάθεσης όγκου Wilms που σχετίζεται με περίπου 2% του όγκου Wilms.

Το Σχήμα 11 συνοψίζει το γονιδιωματικό τοπίο μιας επιλεγμένης ομάδας ασθενών με όγκο Wilms που επιλέχθηκαν επειδή εμφάνισαν υποτροπή παρά την εμφάνιση ευνοϊκής ιστολογίας (FH). [ 19 ] Οι περιπτώσεις των όγκων 75 FH Wilms συγκεντρώθηκαν με μη επιτηρούμενη ανάλυση δεδομένων γονιδιακής έκφρασης, με αποτέλεσμα έξι συστάδες. . Πέντε από τους έξι καρκινικούς όγκους MLLT1 με διαθέσιμα δεδομένα γονιδιακής έκφρασης ήταν στο σύμπλεγμα 3 και δύο συνοδεύονταν από μεταλλάξεις CTNNB1 . Αυτό το σύμπλεγμα περιείχε επίσης τέσσερις όγκους με μετάλλαξη ή διαγραφή μικρού τμήματος του WT1 , όλοι τους είχαν είτε μετάλλαξη CTNNB1 είτε διαγραφή μικρού τμήματος ή μετάλλαξη WTX. Περιείχε επίσης σημαντικό αριθμό όγκων με κατακράτηση αποτύπωσης 11ρ15 (συμπεριλαμβανομένων όλων των MLLT1-μεταλλαγμένων όγκων). Οι περιπτώσεις με μετάλλαξη miRNAPG συγκεντρώθηκαν μεταξύ τους και ήταν αμοιβαία αποκλειστικές τόσο με τις περιπτώσεις MLLT1 όσο και με περιπτώσεις WT1 / WTX / CTNNB1 .

ΜΕΓΕΘΥΝΣΗΣχήμα 11. Μη επιτηρούμενη ανάλυση δεδομένων έκφρασης γονιδίου. Η ανάλυση μη αρνητικού παράγοντα παραγοντοποίησης (NMF) 75 όγκων Wilms FH είχε ως αποτέλεσμα έξι συστάδες. Πέντε από τους έξι μεταλλαγμένους όγκους MLLT1 με διαθέσιμα δεδομένα έκφρασης γονιδίου εμφανίστηκαν στο σύμπλεγμα NMF 3 και δύο συνοδεύονταν από μεταλλάξεις CTNNB1 . Αυτό το σύμπλεγμα περιείχε επίσης σημαντικό αριθμό όγκων με κατακράτηση αποτύπωσης 11ρ15 (συμπεριλαμβανομένων όλων των όγκων MLLT1-μεταλλαγμένου όγκου), σε αντίθεση με άλλες συστάδες, όπου οι περισσότερες περιπτώσεις έδειξαν απώλεια ετεροζυγωτικότητας 11p15 ή κατακράτηση αποτύπωσης. Σχεδόν όλες οι περιπτώσεις με μετάλλαξη miRNAPG βρίσκονταν στο σύμπλεγμα 2 NMF και οι περισσότερες μεταλλάξεις WT1 , WTX και CTNNB1 ήταν σε ομάδες NMF 3 και 4. Πνευματικά δικαιώματα © 2015Perlman, EJ et al. Οι μεταλλάξεις τομέα MLLT1 YEATS σε κλινικά διακριτές ευνοϊκές ιστολογίες προκαλούν όγκους. Νατ. Κομμ. 6: 10013 doi: 10.1038 / ncomms10013 (2015).Έξοδος από την αποποίηση ευθυνώνΑυτό το άρθρο διανέμεται από την Nature Publishing Group, ένα τμήμα της Macmillan Publishers Limited με την άδεια Creative Commons Attribution 4.0 International, όπως περιγράφεται στη διεύθυνση http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/Έξοδος από την αποποίηση ευθυνών.

(Ανατρέξτε στην περίληψη PDQ σχετικά με τη θεραπεία όγκου Wilms και άλλων νεφρικών νεφρικών όγκων για πληροφορίες σχετικά με τη θεραπεία του όγκου Wilms.)

Καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων

Μοριακά χαρακτηριστικά του καρκινώματος των νεφρικών κυττάρων

Τα θετικά στη μετατόπιση καρκινώματα των νεφρών αναγνωρίζονται ως ξεχωριστή μορφή καρκινώματος των νεφρικών κυττάρων (RCC) και μπορεί να είναι η πιο κοινή μορφή RCC στα παιδιά, αντιπροσωπεύοντας το 40% έως 50% του παιδιατρικού RCC. [ 79 ] Σε Παιδική Ογκολογία Προοπτική κλινική δοκιμή ομάδας (COG) 120 ασθενών με παιδιά και εφήβους με RCC, σχεδόν το ήμισυ των ασθενών είχαν θετικό στη μετατόπιση RCC. [ 80 , 81 ] Αυτά τα καρκινώματα χαρακτηρίζονται από μετατοπίσεις που περιλαμβάνουν το γονίδιο TFE3 που βρίσκεται στο Xp11.2. Το γονίδιο TFE3 μπορεί να συνεργαστεί με ένα από τα ακόλουθα γονίδια:

• ASPSCR σε t (X; 17) (p11.2; q25).
• PRCC σε t (X; 1) (p11.2; q21).
• SFPQ σε t (X; 1) (p11.2; p34).
• NONO in inv (X; p11.2; q12).
• CLTC σε t (X; 17) (p11; q23).

Ένας άλλος λιγότερο κοινός υποτύπος μετατόπισης, t (6; 11) (p21; q12), που περιλαμβάνει μια σύντηξη γονιδίου TFEB , προκαλεί υπερέκφραση του TFEB. Οι μετατοπίσεις που περιλαμβάνουν TFE3 και TFEB προκαλούν υπερέκφραση αυτών των πρωτεϊνών, οι οποίες μπορούν να αναγνωριστούν με ανοσοϊστοχημεία. [ 82 ]

Η προηγούμενη έκθεση σε χημειοθεραπεία είναι ο μόνος γνωστός παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη των RCC μετατόπισης Xp11. Σε μια μελέτη, το διάστημα μεταχημειοθεραπείας κυμάνθηκε από 4 έως 13 χρόνια. Όλοι οι αναφερόμενοι ασθενείς έλαβαν είτε έναν αναστολέα τοποϊσομεράσης II DNA ή / και έναν παράγοντα αλκυλίωσης. [ 83 , 84 ]

Υπάρχει διαμάχη ως προς τη βιολογική συμπεριφορά της μετατόπισης RCC σε παιδιά και νεαρούς ενήλικες. Ενώ ορισμένες σειρές έχουν προτείνει μια καλή πρόγνωση όταν το RCC αντιμετωπίζεται μόνο με χειρουργική επέμβαση παρά το γεγονός ότι παρουσιάζεται σε ένα πιο προχωρημένο στάδιο (III / IV) από το RCC που σχετίζεται με τη μετατόπιση, μια μετα-ανάλυση ανέφερε ότι αυτοί οι ασθενείς έχουν φτωχότερα αποτελέσματα. [ 85 – 87 ] Τα αποτελέσματα για αυτούς τους ασθενείς μελετώνται στη συνεχιζόμενη μελέτη βιολογίας και ταξινόμησης COG AREN03B2 (NCT00898365) . Αγγειακές θεραπείες υποδοχέα-στοχευμένες ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα και τον στόχο της ραπαμυκίνης στα θηλαστικά αναστολέων (mTOR) φαίνονται να είναι δραστικές σε Xp11 μετατόπιση μεταστατικό RCC. [ 88] Οι υποτροπές έχουν αναφερθεί 20 έως 30 χρόνια μετά την αρχική εκτομή του RCC που σχετίζεται με τη μετατόπιση. [ 89 ]

Η διάγνωση της μετατόπισης Xp11 RCC πρέπει να επιβεβαιωθεί με μια μοριακή γενετική προσέγγιση, αντί να χρησιμοποιεί μόνο την ανοσοϊστοχημεία TFE3 , επειδή οι αναφερόμενες περιπτώσεις δεν είχαν τη μετατόπιση.

Υπάρχει ένα σπάνιο υποσύνολο περιπτώσεων RCC που είναι θετικό για TFE3 και δεν έχει μετατόπιση TFE3 , δείχνοντας αντίθετα μια μετατόπιση ALK . Αυτό το υποσύνολο περιπτώσεων αντιπροσωπεύει μια πρόσφατα αναγνωρισμένη υποομάδα εντός του RCC που εκτιμάται ότι περιλαμβάνει 15% έως 20% του μη ταξινομημένου παιδιατρικού RCC. Στις οκτώ αναφερόμενες περιπτώσεις σε παιδιά ηλικίας 6 έως 16 ετών, παρατηρήθηκαν τα ακόλουθα: [ 90 – 93 ]

• Η ALK συντήχθηκε με VCL σε μετατόπιση (2, 10) (p23; q22) (n = 3). Οι περιπτώσεις μετατόπισης VCL εμφανίστηκαν σε παιδιά με δρεπανοκυτταρικό χαρακτηριστικό, ενώ καμία από τις περιπτώσεις μετατόπισης TPM3 δεν συνέβη.
• Το ALK συγχωνεύτηκε στο TPM3 (n = 3).
• Η ALK συγχωνεύτηκε στο HOOK1 στο 1p32 (n = 1).
• t (1; 2) μετατόπιση συντήρησης ALK και TPM3 (n = 1).

(Ανατρέξτε στην περίληψη PDQ σχετικά με τη θεραπεία όγκων Wilms Tumor and Other Childhood Kidney Tumors για πληροφορίες σχετικά με τη θεραπεία του καρκινώματος των νεφρικών κυττάρων.)

Ραβδοειδείς όγκοι των νεφρών

Μοριακά χαρακτηριστικά ραβδοειδών όγκων των νεφρών

Οι όγκοι ραβδοειδούς σε όλες τις ανατομικές θέσεις έχουν μια κοινή γενετική ανωμαλία – απώλεια λειτουργίας του γονιδίου SMARCB1 (INI1 / SNF5 / BAF47) που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 22q11.2. Το ακόλουθο κείμενο αναφέρεται σε όγκους ραβδοειδούς χωρίς να λαμβάνεται υπόψη η κύρια τοποθεσία τους. Το SMARCB1 κωδικοποιεί ένα στοιχείο του συμπλέγματος αναδιαμόρφωσης χρωματίνης SWItch / Sucrose Non-Fermentable (SWI / SNF) που έχει σημαντικό ρόλο στον έλεγχο της μεταγραφής γονιδίων. [ 94 , 95 ] το γονίδιο SMARCB1 και με μεταλλάξεις που είναι συνήθως μεταλλάξεις frameshift ή ανοησίες που οδηγούν σε πρόωρη περικοπή της πρωτεΐνης SMARCB1. [ 95 , 96Ένα μικρό ποσοστό ραβδοειδών όγκων προκαλείται από αλλοιώσεις στο SMARCA4 , το οποίο είναι η κύρια ATPase στο σύμπλεγμα SWI / SNF. [ 97 , 98 ] Η ακολουθία ορισμένων 35 περιπτώσεων όγκου ραβδοειδούς εντόπισε πολύ χαμηλό ρυθμό μετάλλαξης, χωρίς γονίδια να έχουν επαναλαμβανόμενες μεταλλάξεις εκτός από το SMARCB1 , οι οποίες φαίνεται να συμβάλλουν στην ογκογένεση. [ 99 ]

Οι μεταλλάξεις της γερμανικής γραμμής του SMARCB1 έχουν τεκμηριωθεί σε ασθενείς με έναν ή περισσότερους πρωτογενείς όγκους του εγκεφάλου και / ή των νεφρών, σύμφωνα με μια γενετική προδιάθεση για την ανάπτυξη ραβδοειδών όγκων. [ 100 , 101 ] Περίπου το ένα τρίτο των ασθενών με ραβδοειδείς όγκους έχουν germline SMARCB1 αλλοιώσεις. [ 95 , 102 ] Στις περισσότερες περιπτώσεις, οι μεταλλάξεις είναι de novo και δεν κληρονομούνται. Η διάμεση ηλικία κατά τη διάγνωση των παιδιών με ραβδοειδή όγκους και μιας μετάλλαξης βλαστικής σειράς ή διαγραφή είναι νεότεροι (6 μήνες) από εκείνο των παιδιών με φαινομενικά σποραδικής νόσου (18 μήνες). [ 103 ] Νωρίς-έναρξης, πολυεστιακή νόσος και οικογενείς περιπτώσεις με την παρουσία του SMARCB1 υποστηρίζει σθεναρά την πιθανότητα συνδρόμου προδιάθεσης όγκου ραβδοειδούς, τύπου 1.

Τριάντα πέντε ασθενείς (Ν = 100) με ραβδοειδείς όγκους του εγκεφάλου, των νεφρών ή των μαλακών ιστών βρέθηκε να έχουν ανωμαλία στη μικροβιακή γραμμή SMARCB1 . Αυτές οι ανωμαλίες περιελάμβαναν μεταλλάξεις σημείου και μετατόπισης πλαισίου, ενδογενείς διαγραφές και επαναλήψεις και μεγαλύτερες διαγραφές. Εννέα περιπτώσεις έδειξαν μετάδοση γονέα σε παιδί μεταλλαγμένου αντιγράφου του SMARCB1 . Σε οκτώ από τις εννέα περιπτώσεις, ένα ή περισσότερα μέλη της οικογένειας διαγνώστηκαν επίσης με ραβδοειδές όγκο ή σκβάνωμα. Δύο από τις οκτώ οικογένειες παρουσίασαν πολλαπλά προσβεβλημένα παιδιά, σύμφωνα με το μωσαϊκό των γονάδων. [ 95 ] Φαίνεται ότι οι ασθενείς με μεταλλάξεις βλαστικής σειράς μπορεί να έχουν τη χειρότερη πρόγνωση. [ 104 , 105 ]

Δύο περιπτώσεις αδρανοποίησης των μεταλλάξεων στο γονίδιο SMARCA4 έχουν βρεθεί σε τρία παιδιά από δύο άσχετες οικογένειες, που καθιερώνουν το φαινοτυπικά παρόμοιο σύνδρομο που είναι τώρα γνωστό ως σύνδρομο προδιάθεσης όγκου ραβδοειδούς, τύπου 2. [ 97 , 98 , 106 , 106 ] Σε αυτές τις περιπτώσεις, το SMARCA4 συμπεριφέρεται ως ένας κλασικός καταστολέας όγκου, με μια βλαβερή μετάλλαξη να κληρονομείται στη βλαστική γραμμή και η άλλη να αποκτάται στον όγκο. Μια άλλη έκθεση περιγράφει ένα αυτοσωματικό κυρίαρχο μοτίβο κληρονομικότητας ανακαλύφθηκαν μέσα από ένα έργο αλληλουχίας exome. [ 107 ]

(Ανατρέξτε στην περίληψη PDQ σχετικά με τη θεραπεία όγκων Wilms και άλλων νεφρικών νεφρικών όγκων για πληροφορίες σχετικά με τη θεραπεία του ραβδοειδούς όγκου των νεφρών.)

Καθαρίστε το σάρκωμα των νεφρών

Μοριακά χαρακτηριστικά του σαφούς κυτταρικού σαρκώματος του νεφρού

Το μοριακό υπόβαθρο του σαφούς κυτταρικού σαρκώματος του νεφρού είναι ελάχιστα κατανοητό λόγω της σπανιότητας και της έλλειψης πειραματικών μοντέλων. Ωστόσο, έχουν περιγραφεί αρκετά μοριακά χαρακτηριστικά σαφούς σαρκώματος των νεφρών, συμπεριλαμβανομένων των εξής:

• Έχουν αναφερθεί εσωτερικές αλληλεπικαλύψεις στο εξόνιο 15 του γονιδίου BCOR (BCL6 corepressor) στο 90% των περιπτώσεων καθαρών κυττάρων σαρκώματος του νεφρού, με ένα μικρότερο υποσύνολο που φιλοξενεί τις συντήξεις γονιδίων YWHAE-NUTM2B / E ή BCOR-CCNB3 . [ 108 – 113 ] Όλες αυτές οι γενετικές ανωμαλίες έχουν ως αποτέλεσμα μια μεταγραφική υπογραφή που χαρακτηρίζεται από υψηλή έκφραση mRNA BCOR. [ 114 ]
• Η διάχυτη ισχυρή ανοσοαντιδραστικότητα για το BCOR είναι πολύ ευαίσθητη και ειδική για τη διάγνωση σαφούς κυτταρικού σαρκώματος του νεφρού. Σε μια σειρά 79 νεοπλασμάτων – συμπεριλαμβανομένων όγκων Wilms, συγγενών μεσοβλαστικών νεφρωμάτων, σαφούς κυτταρικού σαρκώματος του νεφρού, μετανεφρικών στρωματικών όγκων, ραβδοειδών όγκων του νεφρού, νεφρο-δερματικού όγκου των νεφρικών πρωτευόντων (PNET) και σκληρυντικών επιθηλιοειδών ινοσαρκωμάτων – όλα τα διαυγή κύτταρα σαρκώματα των νεφρικών δειγμάτων που δοκιμάστηκαν έδειξαν διάχυτη, ισχυρή πυρηνική σήμανση για το BCOR . Τα περισσότερα από τα άλλα παιδιατρικά νεφρικά πλάσματα ήταν εντελώς αρνητικά για το BCOR . [ 115 ]

(Ανατρέξτε στη σύνοψη PDQ σχετικά με τη θεραπεία όγκων Wilms και άλλων νεφρικών νεφρικών όγκων για πληροφορίες σχετικά με τη θεραπεία καθαρού όγκου των νεφρών.

Μελάνωμα

(Ανατρέξτε στην ενότητα Μοριακά χαρακτηριστικά της περίληψης PDQ σχετικά με τη θεραπεία μελανώματος παιδικής ηλικίας για πληροφορίες σχετικά με τη γονιδιωματική του μελανώματος της παιδικής ηλικίας.)

(Ανατρέξτε στην περίληψη PDQ σχετικά με τη θεραπεία μελανώματος στην παιδική ηλικία για πληροφορίες σχετικά με τη θεραπεία του μελανώματος της παιδικής ηλικίας.)

Καρκίνος θυροειδούς

(Ανατρέξτε στην ενότητα Μοριακά χαρακτηριστικά της περίληψης PDQ σχετικά με τη θεραπεία παιδικού καρκίνου του θυρεοειδούς για πληροφορίες σχετικά με τη γονιδιωματική του παιδικού καρκίνου του θυρεοειδούς.)

(Βλέπε την περίληψη PDQ για την παιδική ηλικία του θυρεοειδούς θεραπεία του καρκίνου για πληροφορίες σχετικά με τη θεραπεία του καρκίνου της παιδικής ηλικίας του θυρεοειδούς.)

Πολλαπλά σύνδρομα ενδοκρινικής νεοπλασίας

(Ανατρέξτε στην ενότητα Κλινική παρουσίαση, διαγνωστική αξιολόγηση και μοριακά χαρακτηριστικά της περίληψης PDQ σχετικά με τα σύνδρομα πολλαπλής ενδοκρινικής νεοπλασίας παιδικής ηλικίας [MEN] Θεραπεία για πληροφορίες σχετικά με τη γονιδιωματική των συνδρόμων της παιδικής ηλικίας MEN.)

(Ανατρέξτε στην περίληψη PDQ σχετικά με τα σύνδρομα πολλαπλής ενδοκρινικής νεοπλασίας παιδικής ηλικίας [MEN] Θεραπεία για πληροφορίες σχετικά με τη θεραπεία των συνδρόμων της παιδικής ηλικίας MEN.)